E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections |
Infección bacteriana aguda de la piel y estructuras cutáneas |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Skin and skin structure infections |
Infección de la piel y estructuras cutáneas |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10040872 |
E.1.2 | Term | Skin infection |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the safety and tolerability of ceftaroline versus comparator in pediatric subjects ages 2 months to < 18 years with acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI) |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la ceftarolina frente a un fármaco comparador en sujetos pediátricos de 2 meses a < 18 años de edad con infecciones bacterianas agudas de la piel y la estructura cutánea (ABSSSI) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Evaluate the efficacy of ceftaroline versus comparator in pediatric subjects ages 2 months to < 18 years with ABSSSI ? Evaluate the pharmacokinetics of ceftaroline in pediatric subjects ages 2 months to < 18 years with ABSSSI |
? Evaluar la eficacia de la ceftarolina frente al fármaco comparador en sujetos pediátricos de 2 meses a < 18 años con ABSSSI ? Evaluar la farmacocinética de la ceftarolina en sujetos pediátricos de 2 meses a < 18 años con ABSSSI |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent in writing from parent(s) or legally acceptable representative(s) and informed assent from subject (if age appropriate according to local requirements) 2. Male or female, 2 months to < 18 years old 3. Presence of ABSSSI warranting 3 days of initial hospitalization and a minimum of 3 days of IV antibacterial therapy, but no more than 14 days of total therapy (IV and PO combined) 4. Presence of ABSSSI with measurable margins of erythema (cellulitis), that includes deeper and/or extensive soft tissue involvement* (eg, deep and extensive cellulitis, erysipelas, or major abscess), or requires significant therapeutic surgical intervention** (eg, major abscess or an infected wound [postoperative surgical or traumatic]), defined as: ? Abscess: presence of a loculated fluid collection with erythema (ie, cellulitis) extending from the abscess margin and onset within 7 days before randomization. A ?major abscess? either extends to deeper soft tissue or requires significant surgical intervention. Incision and drainage should be conducted within 24 hours after first dose of IV study drug. A minimum area of surrounding erythema (cellulitis) around the abscess is required for a subject to be enrolled in the study; refer to Appendix I for calculation and minimum size requirement. ? Wound infection: presence of either purulent/seropurulent discharge from the surgical/traumatic wound with erythema (ie, cellulitis) surrounding the wound margin. Onset must have occurred within 7 days before randomization and within 30 days following the trauma or surgical procedure. A minimum size of wound infection is required for a subject to be enrolled in the study; ? Cellulitis/erysipelas: presence of advancing erythema, induration/edema, and heat with onset within 7 days before randomization. A minimum size of cellulitis/erysipelas is required for a subject to be enrolled in the study; * Deeper soft tissue: subdermal tissue, including subcutaneous fat ** Significant surgical intervention: a major invasive therapeutic procedure (not including commonly performed minor procedures such as suture removal, superficial debridement of devitalized tissue, or routine wound care) 5. In addition to erythema (cellulitis), presence of at least 1 of the following local signs and symptoms of acute infection (present for < 10 days): ? Purulent or seropurulent drainage or discharge ? Induration/edema ? Fluctuance ? Heat or localized warmth AND the presence of at least 1 of the following systemic signs: ? Fever (> 38°C [100.4°F]) or hypothermia (< 35°C [95.0°F]). Temperature should not be measured by the axillary method. ? WBC count > 12,000/mm3 ? > 10% immature neutrophils (bands) regardless of total peripheral WBC 6. Female subjects who have reached menarche must have a negative urine pregnancy test 7. Female subjects who have reached menarche and are sexually active must be willing to practice sexual abstinence or dual methods of birth control (eg, condom or diaphragm with spermicidal foam or gel) during treatment and for at least 28 days after the last dose of any study drug (IV or PO) 8. Sufficient IV access to receive medication |
1. Consentimiento informado por escrito del (de los) padre(s) o representante(s) legalmente aceptable(s) y asentimiento informado del sujeto (si la edad es adecuada conforme a los requisitos locales) 2. Varón o mujer, de 2 meses a < 18 años de edad 3. Presencia de ABSSSI que justifica 3 días de hospitalización inicial y un mínimo de 3 días de terapia antibacteriana IV, pero no más de 14 días de terapia total (IV y PO combinadas) 4. Presencia de ABSSSI con márgenes medibles de eritema (celulitis), que incluye compromiso más profundo y/o extenso del tejido blando* (p. ej., celulitis profunda y extensa, erisipelas o absceso importante) o que requiere intervención quirúrgica terapéutica significativa** (p. ej., absceso importante o una herida infectada [traumática o quirúrgica postoperatoria]), que se define como: ? Absceso: presencia de una acumulación de líquido loculado (es decir, celulitis) que se extiende desde el margen del absceso y comienzo en el trascurso de los 7 días antes de la aleatorización. Un ?absceso importante? se extiende al tejido blando más profundo o bien requiere intervención quirúrgica significativa. La incisión y el drenaje deben realizarse en el transcurso de las 24 horas después de la primera dosis del fármaco en estudio IV. Se requiere un área mínima de eritema (celulitis) circundante al absceso para incluir a un sujeto en el estudio; consulte el cálculo y el requisito de tamaño mínimo en el Apéndice I. ? Infección de herida: presencia de exudado purulento o seropurulento de la herida quirúrgica/traumática con eritema (es decir, celulitis) circundante al margen de la herida. El inicio debe haber ocurrido en el transcurso de 7 días antes de la aleatorización y en el transcurso de 30 días después del traumatismo o del procedimiento quirúrgico. Se requiere un tamaño mínimo de infección de herida para incluir a un sujeto en el estudio; consulte el cálculo y el requisito de tamaño mínimo en el Apéndice I. ? Celulitis/erisipelas: presencia de eritema que avanza, induración/edema y calor con comienzo en el transcurso de los 7 días antes de la aleatorización. Se requiere un tamaño mínimo de celulitis/erisipelas para incluir a un sujeto en el estudio; consulte el cálculo y el requisito de tamaño mínimo en el Apéndice I. * Tejido blando más profundo: tejido subdérmico, incluida la grasa subcutánea. ** Intervención quirúrgica significativa: procedimiento terapéutico invasivo importante (sin incluir procedimientos menores de práctica común, como retiro de suturas, desbridamiento superficial de tejido desvitalizado o cuidados de heridas de rutina) 5. Además de eritema (celulitis), presencia de al menos 1 de los siguientes signos y síntomas locales de infección aguda (presentes durante < 10 días): ? Drenaje o exudado purulento o seropurulento ? Induración/edema ? Fluctuación ? Calor o temperatura localizada Y la presencia de al menos 1 de los siguientes signos sistémicos: ? Fiebre (> 38 °C [100,4 °F]) o hipotermia (< 35 °C [95,0 °F]). No se debe tomar la temperatura con el método axilar. ? Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 12 000/mm3 ?> 10 % de neutrófilos inmaduros (cayados) independientemente del WBC total en sangre periférica 6. Las participantes mujeres que hayan llegado a la menarquía deben tener una prueba de embarazo en orina negativa. 7. Las participantes mujeres que hayan llegado a la menarquía y sean sexualmente activas deben estar dispuestas a practicar la abstinencia sexual o a utilizar métodos dobles de anticoncepción (p. ej., preservativo o diafragma con espuma o gel espermicida) durante el tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis de cualquier fármaco del estudio (IV o PO). 8. Acceso IV suficiente para recibir el medicamento. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Documented history of any hypersensitivity or allergic reaction to vancomycin, aztreonam, or any ?-lactam antimicrobial 2. Uncomplicated skin and soft tissue infections such as simple abscess, impetiginous lesions, superficial or small size cellulitis, furunculosis, carbunculosis, or folliculitis. 3. Skin and skin structure infections with a high cure rate after surgical incision alone or after aggressive local skin care. 4. Skin and soft tissue infections with any of the following characteristics: ? Known or suspected anaerobic pathogens, Pseudomonas, Proteus, or ESBL-producing organisms ? Known or suspected fungal, parasitic, or viral pathogens as the cause for the ABSSSI ? Decubitus ulcer or diabetic foot infection ? Complicated by osteomyelitis, septic arthritis, or endocarditis ? Burn wound ? Underlying inflammatory skin disease that may obscure determination of response, such as atopic dermatitis ? Human or animal bite ? Rapidly necrotizing process such as necrotizing fasciitis ? Gangrene ? Presence of prosthetic materials ? Need for amputation 5. More than 24 hours of any systemic antibacterial therapy within 96 hours before randomization. EXCEPTIONS: a. Microbiological or clinical treatment failure with a nonstudy antibacterial therapy that was administered for at least 72 hours. Failure must be confirmed by either a microbiological laboratory report or documented worsening clinical signs or symptoms. b. Low-dose tetracycline derivative for acne (eg, doxycycline 50 mg q12h) 6. Requirement for any potentially effective concomitant systemic antibacterial therapy. 7. History of seizures, excluding well-documented febrile seizure of childhood. 8. Creatinine clearance < 50 mL/min/1.73 m2 as calculated using the updated Schwartz ?bedside? formula (Schwartz et al, 2009): 0.413 × Height (length) (cm) CrCl (mL/min/1.73 m2) = Serum creatinine (mg/dL) 9. Clinical signs or suspicion of meningitis 10. Current septic shock or acute hemodynamic instability including a requirement for pressor support. 11. Evidence of significant hepatic, hematologic, or immunocompromising condition (any of the following): ? Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 3 times the upper limit of normal (× ULN) or total bilirubin level > 2 × ULN ? Known acute viral hepatitis ? Neutropenia (< 500 neutrophils/mm3) ? Thrombocytopenia (< 60,000 platelets/mm3) ? If HIV positive, has CD4 count < 250 cells/mm3 at the last measurement or history of AIDS-defining illness ? Bone marrow ablative therapy, including bone marrow transplantation, within the last 12 months ? Bone marrow or solid organ recipients who have had an episode of graft versus host disease or acute rejection episode, respectively, within the last 6 months ? Severe combined immunodeficiency disorder (SCID) ? Requirement for high-dose (eg, > 20 mg/day of prednisone or equivalent) or prolonged systemic corticosteroid therapy. Short courses of corticosteroids, such as those for currently worsening asthma, are permitted. 12. Evidence of immediately life-threatening disease, progressively fatal disease, or life expectancy of ? 3 months 13. Females who are currently pregnant or breastfeeding 14. Participation in any study involving administration of an investigational agent or device within 30 days before the start of first dose of IV study drug or previously participated in the current study or in another study of ceftaroline fosamil (in which an active agent was received) 15. Unable or unwilling to adhere to the study-specified procedures and restrictions 16. Any condition (eg, cystic fibrosis) that would make the subject, in the opinion of the Investigator, unsuitable for the study (eg, would place a subject at risk or compromise the quality of the data) |
1. Antecedentes documentados de cualquier hipersensibilidad o reacción alérgica a la vancomicina, el aztreonam o cualquier antimicrobiano betalactámico. 2. Infecciones de la piel y el tejido blando sin complicaciones, como absceso simple, lesiones impetiginosas, celulitis superficial o de tamaño pequeño, furunculosis, carbunculosis o foliculitis 3. Infecciones de la piel y la estructura cutánea con una alta tasa de cicatrización después de la incisión quirúrgica sola o después del cuidado local intensivo de la piel 4. Infecciones de la piel y el tejido blando con cualquiera de las siguientes características: o Patógenos anaerobios conocidos o sospechados, Pseudomonas, Proteus o microorganismos productores de ESBL o Patógenos fúngicos, parasitarios o virales conocidos o sospechados como la causa de la ABSSSI o Infección de pie diabético o úlcera de decúbito o Complicadas por osteomielitis, artritis septicémica o endocarditis o Herida por quemadura o Enfermedad cutánea inflamatoria de base que puede confundir la determinación de la respuesta, como dermatitis atópica o Mordedura de humanos o animales o Proceso rápidamente necrosante, como fascitis necrosante o Gangrena o Presencia de materiales protésicos o Necesidad de amputación 5. Más de 24 horas de cualquier terapia antibacteriana sistémica en el transcurso de las 96 horas antes de la aleatorización. EXCEPCIONES: a) Fracaso clínico o microbiológico del tratamiento con una terapia antibacteriana ajena al estudio que se administró durante al menos 72 horas. El fracaso debe estar confirmado por un informe de laboratorio microbiológico o el empeoramiento documentado de los síntomas o signos clínicos. b) Derivado de tetraciclina en dosis bajas para el acné (p. ej., 50 mg de doxiciclina q12h). 6. Necesidad de cualquier terapia antibacteriana sistémica concomitante potencialmente efectiva 7. Antecedentes de convulsiones, sin incluir convulsiones febriles infantiles bien documentadas 8. Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min/1,73 m2 según lo calculado mediante la fórmula actualizada de Schwartz para aplicación clínica (Schwartz et ál., 2009): CrCl (ml/min/1,73 m2) = 0,413 × altura (talla) (cm) Creatinina sérica (mg/dl) 9. Signos clínicos o sospecha de meningitis. 10. Choque septicémico o inestabilidad hemodinámica aguda, incluido un requerimiento de soporte vasopresor 11. Evidencia de afección significativa hepática, hematológica o que causa inmunocompromiso (cualquiera de las siguientes): o Aspartato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa (ALT) > 3 veces mayor al límite superior de lo normal (× ULN) o nivel de bilirrubina total > 2 × ULN o Hepatitis viral aguda conocida o Neutropenia (< 500 neutrófilos/mm3) o Trombocitopenia (< 60 000 plaquetas/mm3) o Si el sujeto es VIH-positivo, tiene un recuento de CD4 < 250 células/mm3 en la última medición o antecedentes de enfermedad definitoria de sida o Terapia de ablación de la médula ósea, incluido el trasplante de médula ósea, en los últimos 12 meses o Receptores de médula ósea o de órganos sólidos que han tenido un episodio de enfermedad de injerto contra huésped o un episodio de rechazo agudo, respectivamente, en los últimos 6 meses o Trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) o Necesidad de corticoterapia sistémica en dosis alta (p. ej., > 20 mg/día de prednisona o equivalente) o prolongada. Se permiten ciclos breves de corticoesteroides, tales como los que se usan para las crisis asmáticas actualmente. 12. Evidencia de enfermedad con riesgo de vida inmediato, enfermedad progresivamente mortal o expectativa de vida de ? 3 meses. 13. Mujeres que actualmente estén embarazadas o amamantando 14. Participación en cualquier estudio que incluya la administración de un agente o dispositivo en fase de investigación en el transcurso de los 30 días antes del inicio de la primera dosis del fármaco en estudio IV o participación anterior en el estudio actual o en otro estudio de ceftarolina fosamil (en el que se recibió un agente activo) 15. Imposibilidad o rechazo a cumplir los procedimientos y las restricciones especificados en el estudio. 16. Cualquier afección (p. ej., , fibrosis quística) que convertirían al sujeto, en la opinión del Investigador, en no apto para el estudio (p. ej., pondría a un sujeto en riesgo o afectaría la calidad de los datos) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measures are safety assessments and include: ? Adverse events: AEs, SAEs, deaths, and discontinuations due to AEs; cephalosporin class effects and additional AEs ? Clinical: vital signs (pulse, blood pressure, respiratory rate, temperature) ? Laboratory: complete blood count (CBC) with differential, direct Coombs test, and chemistry panel |
Las variables principales de valoración son evaluaciones de la seguridad e incluyen: ? Acontecimientos adversos: Se monitorizarán los AE, los SAE, las muertes, y las interrupciones debido a AE (Sección 11.1.5); también se monitorizarán detalladamente los efectos de clase de la cefalosporina (que incluyen, entre otros, convulsiones, diarrea asociada a Clostridium difficile, reacciones alérgicas, anormalidades hepáticas, anemia hemolítica y cambios en la función renal) ? Clínicos: signos vitales (pulso, tensión arterial, frecuencia respiratoria, temperatura) ? Laboratorio: hemograma completo (CBC) con fórmula leucocitaria, prueba de Coombs directa y perfil. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs and SAEs are reported from signing of informed consent through LFU visit, or 30 days after last dose of study drug, whichever is later. Vital signs and pain scale assessments are collected at baseline, daily while on IV study drug (up to 14 days), and at the EOIV, EOT, TOC, and LFU visits. Clinical laboratory parameters are collected at the Baseline, EOIV, and TOC visits. |
Los Acontecimientos Adversos y Acontecimientos Adversos Graves se notificarán desde la firma del consentimiento informado hasta la visita LFU (Último Seguimiento), o 30 días después de la última dosis de la medicación del estudio, lo que ocurra más tarde. Se recogerán las constantes vitales y las escala de evaluación del dolor en la visita basal, diariamente mientras el paciente esté con medicación intravenosa (hasta los 14 días), y en las visitas EOIV, EOT, TOC y LFU. Los parámetros de laboratorio clínico son recogidos en las visitas Basal, EOIV y TOC. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy end points will include the following (see protocol for more detailed definitions of responses and populations): ? Clinical response at Study Day 3 in the Modified Intent-to-Treat (MITT) Population ? Clinical outcome at EOIV, EOT, and TOC in the MITT and Clinically Evaluable (CE) Populations ? Clinical and microbiological outcomes by subject and by pathogen at TOC in the Microbiological Modified Intent-to-Treat (mMITT) and Microbiologically Evaluable (ME) Populations ? Clinical relapse at LFU in the MITT Population ? Emergent infections in the mMITT Population
Second secondary end points are Pharmacokinetic Outcome Measures: ? Concentrations of ceftaroline fosamil, ceftaroline, and ceftaroline M-1 in plasma ? If available, concentrations of ceftaroline fosamil, ceftaroline, and ceftaroline M-1 in CSF |
Variables secundarias de valoración de la eficacia(ver el protocolo para definiciones más detalladas y respuestas de la población): ? Respuesta clínica al Día del Estudio 3 en la Población MITT ? Resultado clínico en el EOIV, el EOT y la TOC en las Poblaciones MITT y CE ? Resultados clínicos y microbiológicos por sujeto y por patógeno inicial en la TOC en las Poblaciones mMITT y ME ? Recidiva clínica en el último seguimiento (LFU) en la Población MITT Variables secundarias sobre las valoración de la farmacocinéticas: ? Infecciones emergentes en la Población mMITT ?Concentraciones de ceftarolina fosamil, ceftarolina y ceftarolina M-1 en plasma ?Si está disponible, concentraciones de ceftarolina fosamil, ceftarolina y ceftarolina M-1 en CSF |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
See section E.5.2 above for specific timepoints(s) of evaluation corresponding to each efficacy end point. Two blood samples for pharmacokinetic end points will be collected after the fourth infusion of ceftaroline fosamil and before oral switch or Study Day 5 (whichever is earlier). |
Consulte la sección E.5.2 anterior para ver los tiempos específicos de evaluación correspondientes a cada variable de eficacia. Se recogerán dos muestras de sangre para variables farmacocinéticas después de la cuarta infusión de ceftarolina fosamil y antes de cambiar a medicación oral, o en el Día 5 del Estudio (lo que ocurra antes). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Obervador-Ciego |
Observer-Blinded |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Chile |
Georgia |
Germany |
Latvia |
Lithuania |
Peru |
South Africa |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Visit Last Subject |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |