Clinical Trial Results:
A Placebo-Controlled, Randomised, Double-Blind Trial to Assess the Safety and Efficacy of Intermittent Bilateral Intraputamenal Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF) Infusions Administered via Convection Enhanced Delivery (CED) in Subjects with Parkinson’s Disease
Summary
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EudraCT number |
2011-003866-34 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
29 Apr 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Dec 2020
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First version publication date |
04 Dec 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
2553
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03652363 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
North Bristol NHS Trust
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Sponsor organisation address |
Level 3, Learning & Research building, Bristol, United Kingdom, BS10 5NB
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Public contact |
Clinical Trials Manager Helen Lewis, North Bristol NHS Trust (NBT) , +44 1173236468, research@nbt.nhs.uk
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Scientific contact |
Clinical Trials Manager Helen Lewis, North Bristol NHS Trust (NBT) , +44 1173236468, research@nbt.nhs.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Jul 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Apr 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Apr 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Assessing the benefit and safety of administering intermittent glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) infusions in PD.
At present only drugs which improve the symptoms of Parkinson’s disease (PD) are available. What is needed is a treatment which slows or reverses disease progression. The aim of this research is to test such a treatment. We have now developed an in-house device which animal model studies suggest will allow GDNF to be given much more reliably to the putamen area of the brain. We feel that this now allows for definitive testing of GDNFs effects in humans. We propose conducting a placebo controlled trial of intermittent GDNF infusions in 42 patients at our centre. We anticipate that the information gained from this study, if successful, will rapidly lead to a large multinational trial with the prospect of a new disease slowing therapy being available to PD patients within 5 years.
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Protection of trial subjects |
Ahead of enrolling "Primary Study Participants (n=36)", six "Pilot Study Participants" will be enrolled (4 active GDNF; 2 placebo). The pilot study cohort safety data was submitted for the MHRA evaluation after the last of the pilot patients had received three months of infusions. Only after the MHRA reported their evaluation satisfactory were we permitted to begin enrolling Primary Study Stage patients, during this evaluation period, however, the pilot patients continued to receive infusions.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Oct 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 41
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Worldwide total number of subjects |
41
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EEA total number of subjects |
41
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
35
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From 65 to 84 years |
6
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Between October 2012 and April 2015, 196 subjects from throughout the UK were pre-screened, of whom 64 patients underwent full study screening , 43 were enrolled and implanted with the device, and 41 were randomized and treated with study medication (6 in the Pilot Stage, 35 in the Primary Stage). | |||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligibility criteria and informed consent followed by a series of questions relating to having Parkinson's disease, their health and medications. Participants underwent a physical examination, measuring; blood pressure, memory, ECG and submitting a blood sample. If eligible participants completed a 3 day motor diary, and additional screening visits | |||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Primary (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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GDNF | |||||||||
Arm description |
Intermittent Bilateral intraputamenal convection enhanced delivery of GDNF for Parkinson's Disease | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion in administration system
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Routes of administration |
Intracerebral use
|
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Dosage and administration details |
Post-randomization the n=35 patients that made up the primary stage population, from which the primary and secondary outcome measures were determined, received a total of 10 study treatments at 4-week intervals (Weeks 0 to 36). At each treatment, 400 ml of infusate (300 ml GDNF or placebo, followed by 100 ml artificial CSF) were delivered per catheter. The infusate GDNF concentration was 0.2 mg/ml, and the total GDNF dose given every 4 weeks was 240 mg (120 mg/putamen). The pilot stage patients received infusions every 2 weeks at 0.1 μg/μL.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||
Arm description |
Intermittent Bilateral intraputamenal convection enhanced delivery of artificial CSF, aCSF | |||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Artificial Cerebral Spinal Fluid
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|||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion in administration system
|
|||||||||
Routes of administration |
Intracerebral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
Initially received every 2 weeks, this was adjusted during the Pilot phase to every 4 weeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
GDNF
|
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Reporting group description |
Intermittent Bilateral intraputamenal convection enhanced delivery of GDNF for Parkinson's Disease | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Intermittent Bilateral intraputamenal convection enhanced delivery of artificial CSF, aCSF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
GDNF
|
||
Reporting group description |
Intermittent Bilateral intraputamenal convection enhanced delivery of GDNF for Parkinson's Disease | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Intermittent Bilateral intraputamenal convection enhanced delivery of artificial CSF, aCSF |
|
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End point title |
Percentage change in the practically defined OFF state UPDRS motor score | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From baseline assessment at Week 0 (post surgical implantation and test infusion but prior to first treatment infusion) to Week 40
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Comparison | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
35
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4123 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-16.9 | ||||||||||||
upper limit |
7.1 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
|
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End point title |
Percentage change in UPDRS motor score (part III) in the ON state | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From baseline assessment at Week 0 (post surgical implantation and test infusion but prior to first treatment infusion) to Week 40
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Comparison | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
41
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1108 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-32.1 | ||||||||||||
upper limit |
3.4 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage change in UPDRS mentation, behavior, and mood score (part I) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From baseline assessment at Week 0 (post surgical implantation and test infusion but prior to first treatment infusion) to Week 40
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Comparison | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
35
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1331 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-23 | ||||||||||||
upper limit |
163.4 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage change in UPDRS complications of therapy score (part IV) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From baseline assessment at Week 0 (post surgical implantation and test infusion but prior to first treatment infusion) to Week 40
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Treatment Comparison | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
35
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4197 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage change in UPDRS ADL score (part II) in the OFF and in the ON state | ||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline assessment at Week 0 (post surgical implantation and test infusion but prior to first treatment infusion) to Week 40
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OFF state treatment comparison | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
41
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2329 | ||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-26.6 | ||||||||||||||||||
upper limit |
6.7 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ON state treatment comparison | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
41
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4371 | ||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-34.4 | ||||||||||||||||||
upper limit |
78 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Percentage change in UPDRS total score (sum of motor + ADL scores) in the OFF and the ON state | ||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From baseline assessment at Week 0 (post surgical implantation and test infusion but prior to first treatment infusion) to Week 40
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OFF state treatment comparison | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
41
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0696 | ||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-17.7 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.7 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ON state treatment comparison | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
41
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4084 | ||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-29.2 | ||||||||||||||||||
upper limit |
12.1 |
|
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End point title |
Change in PD diary ratings | |||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From baseline assessment at Week 0 (post surgical implantation and test infusion but prior to first treatment infusion) to Week 40
|
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|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Total OFF time per day treatment comparison | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
35
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.165 | |||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.41 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.429 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Good-Quality ON Time treatment comparison | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
35
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.125 | |||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.339 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
2.651 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ON time per day (with troublesome dyskinesias) | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference vs placebo
|
|||||||||||||||||||||
Comparison groups |
GDNF v Placebo
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
35
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9174 | |||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.63 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
0.698 |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were reported from the point of consent to end of treatment
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Adverse event reporting additional description |
AEs marked as 'Occurrences causally related to treatment number' could be related to the trial treatment or the trial device.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
|
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Reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
GDNF
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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|||||||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||||||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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16 Aug 2012 |
To allow intraputamenal GDNF and placebo infusions to be delivered using a linear
ramping regime, rather than a stepped infusion profile. |
||||||
17 Oct 2012 |
Switching to a fully programmable linear ramping scheme is thought to minimize the risk of infusion
errors, while providing for a desirable distribution profile in tissue. |
||||||
25 Apr 2013 |
This amendment covers a switch from 2 weekly infusion intervals to 4 weekly infusion intervals, along with a compensatory increase in the concentration of GDNF to maintain the original total dose delivered per 4 week period (240 micrograms). |
||||||
26 Jun 2013 |
Minor alterations in screening assessments and outcome data collected. |
||||||
02 Jun 2014 |
Part 1: To change the protocol to include that Gadolinium contrast will be infused into the putamen at the time of the first test infusion and this is explained in the amendment and Participant Information Sheet.
Part 2: To agree to repeat certain screening tests or baseline efficacy measures if they fall beyond certain substantial time intervals. |
||||||
01 Aug 2014 |
The study has been suspended by the sponsor following monitoring which revealed a number of minor breaches of GCP, collectively constituting a major breach of GCP. As this is what we submitted to the MHRA, and they check things like this. |
||||||
24 Sep 2014 |
To restart the trial. |
||||||
02 Dec 2014 |
Amendment to Patient Information Sheet and to Patient Consent form. |
||||||
26 Mar 2015 |
This amendment to simplify the magnetic resonance imaging (MRI) schedule and delete the previously planned functional MRI sub-study. |
||||||
02 Jul 2015 |
Change to the patient consent form to allow access to blinded trial subject data by monitoring and auditing groups such as Pfizer, external contract research organizations, and UBC.
|
||||||
05 Nov 2015 |
To further revise the study protocol, the alterations are of a minor nature to address or clarify areas of potential misinterpretation or administrative type alterations to the protocol. |
||||||
Interruptions (globally) |
|||||||
Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
|
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Limitations and caveats |
|||||||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported | |||||||
Online references |
|||||||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30808022 |