| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Crohn's disease (CD) is an inflammatory disease of the intestines that primarily causes abdominal pain, diarrhea, vomiting, or weight loss. |
| La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria de los intestinos que causa principalmente dolor abdominal, diarrea, vómitos o pérdida de peso. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn?s disease is an inflammatory disease of the digestive tract. |
| La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess the effect of individualized treatment according to a new calprotectin and hsCRP-based diagnostic-therapeutic strategy on the mid-term outcome CD patients. |
| El objetivo principal es evaluar el efecto del tratamiento individualizado, según una nueva estrategia terapéutico-diagnóstica basada en calprotectina y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), sobre el pronóstico a medio plazo en los pacientes con enfermedad de Crohn (EC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
?To assess the effect of an individualized treatment according to a new calprotectin and hsCRP-based diagnostic-therapeutic strategy on mucosal healing, quality of life, work productivity, number of hospital admissions and surgical interventions;
?To determine the value of calprotectin hsCRP in predicting clinical relapse and mucosal healing;
To correlate hsCRP with calprotectin . |
Los objetivos secundarios son:
- Evaluar el efecto de un tratamiento individualizado, según una nueva estrategia terapéutico-diagnóstica basada en calprotectina y hsCRP, sobre la cicatrización mucosa, la calidad de vida, la productividad laboral, el número de ingresos hospitalarios y el de intervenciones quirúrgicas.
- Determinar el valor de la calprotectina y hsCRP en la predicción del fracaso terapéutico y la cicatrización mucosa.
- Correlacionar la hsCRP con la calprotectina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Visit 0 (Pre Screening Visit)
To be eligible for the Screening period, patients must satisfy all of the following criteria at Visit 0 (Pre Screening Visit):
-Age 18-75 years old.
-Patients with CD diagnosis confirmed by colonoscopy.
-Patients with inflammatory CD of terminal ileal, colonic or ileocolonic location.
-Maintenance treatment with at least 2 mg/kg/day for azathioprine/ 1 mg/kg/day for mercaptopurine or the highest dosage tolerated in patients who could not tolerate this dosage, at least 6 months.
-Willingness to sign informed consent.
-If female of childbearing age, be post-menopausal, surgically sterile, or willing to use a reliable form of birth control for the duration of the study (such as physical barrier [patient and partner], contraceptive pill or patch, spermicide and barrier, or intrauterine device).
-Able to comply with the requirements of the study.
Visit 1 (Screening Visit 1)
To be eligible to continue in the study, patients must satisfy the following criterion at Visit 1 (Screening Visit 1):
-CDAI score ? 220.
-Calprotectin > 250µg/g and/or hsCRP > 5mg/L.
Visit 2 (Screening Visit 2)
To be eligible to continue in the study, patients must satisfy the following criterion at Visit 2 (Screening Visit 2):
-Significant lesions seen during colonoscopy, as defined by CDEIS.
Significance is defined as CDEIS > 3 or any deep ulcer or superficial ulcers covering more than 10% of at least one segment. |
Visita 0 (Visita de preselección)
Para ser apto para el periodo de selección, los pacientes deberán cumplir los siguientes criterios en la visita 0 (visita de preselección):
-Edad 18-75 años.
-Pacientes con diagnóstico de EC confirmado por colonoscopia.
-Pacientes con EC inflamatoria de situación en el íleon terminal, colónica o ileocolónica.
-Tratamiento de mantenimiento con al menos 2 mg/kg/día de azatioprina/ 1 mg/kg/día de mercaptopurina o la dosis más alta tolerada en pacientes que no pueden tolerar esta dosis, durante al menos 6 meses.
-Disposición de firmar el consentimiento informado.
-En las mujeres de edad fértil, ser postmenopáusicas, quirúrgicamente estériles o estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo fiable durante todo el estudio (como método de barrera [paciente y pareja], píldora o parche anticonceptivo, espermicida y barrera o dispositivo intrauterino).
-Capacidad de cumplir los requisitos del estudio.
Visita 1 (Visita de selección 1)
Para ser apto para continuar en el estudio, los pacientes deberán cumplir los siguientes criterios en la visita 1 (visita de selección 1):
-Puntuación CDAI < 220.
-Calprotectina > 250 µg/g y/o hsCRP > 5 mg/l.
Visita 2 (Visita de selección 2)
Para ser apto para continuar en el estudio, los pacientes deberán cumplir el siguiente criterio en la visita 2 (visita de selección 2):
-Lesiones significativas observadas durante la colonoscopia, según definición del CDEIS.
La significación se define como CDEIS > 3 o cualquier úlcera profunda o úlceras superficiales que cubran más del 10% de al menos un segmento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Visit 0 (Pre Screening Visit)
Patients will be excluded from the study if one or more of the following statements are applicable at Visit 0 (Pre Screening Visit):
?Patients with an ostomy, or ileoanal pouch (subject with previous ileo-rectal anastomosis are not excluded), draining fistula, abscess.
?Patients who had intestinal resection within one year.
?Symptomatic stricture either diagnosed by colonoscopy or clinically suspected and confirmed by imaging techniques.
?Prior treatment with any anti- TNF drug.
?Treatments with corticosteroids 3 months before inclusion (including budesonide).
?Patients receiving rectal treatment 1 month before inclusion.
?Changes of azathioprine/mercaptopurine dosage in the last 12 weeks.
?Treatment with aspirin and/or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for at least 15 non-consecutive days in the month before inclusion.
?Signs of active infection.
?Previous history of active untreated or inadequately treated tuberculosis (TB) or latent TB. Patients should be screened for latent TB as per local guidelines or clinical practice in the country of study conduct. Patients with latent TB should be treated with standard antimycobacterial therapy (for at least 4 weeks) before initiating biologic therapy and have a negative CRX for active TB at screening.
?Subjects with a poorly controlled medical condition such as: uncontrolled diabetes with documented history of recurrent infections, unstable ischemic heart disease, moderate to severe congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III or IV), recent cerebrovascular accident, or any other condition which, in the opinion of the Investigator or the sponsor, would put the subject at risk by participation in the protocol.
?Signs of colon cancer or dysplasia.
?Signs of severe or unstable renal, hepatic, gastrointestinal, cardiovascular, respiratory, neurological, psychiatric, or hematological disease.
?Signs of cancer in the past five years, except for localized and treated basal cell skin cancer or cervical cancer.
?Patients who are pregnant or nursing.
?Concomitant treatment with:
oLive vaccines.
o5-ASA compounds:
?Rectal 5-ASA should be discontinued at least 4 weeks before study inclusion.
?Oral 5-ASA must be at a stable dose for at least 4 weeks before study inclusion. If oral 5-ASA has recently been discontinued, 4 weeks should pass before study inclusion.
oOral corticosteroids (eg. Prednisone, budesonide) should be discontinued for 3 months before study inclusion.
oAntibiotics for CD. Only antibiotics used to treat a concurrent infection are allowed.
oImmunomodulators:
?Patients receiving therapy with azathioprine/mercaptopurine must have been on a stable dose for at least 12 weeks before inclusion and must continue with the same dose during the study.
?No treatment with other known immunomodulators (eg. methotrexate, 6-thioguanine [6-TG], cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, ustekinumab, pentoxifylline, or mycophenolate mofetil) or experimental drugs (eg., factor colony stimulating granulocyte macrophage [GM-CSF]) within 6 months.
oMonoclonal antibodies or anti-TNF drugs.
oAspirin or Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). In addition, treatment with aspirin and/or NSAIDS should not occur for more than 15 days before inclusion.
?Screening laboratory and other analyses show any of the following abnormal results:
oAspartate transaminase (AST) or alanine transaminase (ALT) > 2 x the upper limit of the reference range;
oTotal bilirubin ? 3 mg/dL (51 ?mol/L);
oSerum creatinine > 1.6 mg/dL (144 ?mol/L).
?History of any drug or alcohol abuse in the past 2 years.
?Receipt of other study product within 3 months of inclusion in this study.
?Patients employed by the sponsor or in any relationship of dependence with the sponsor and/or investigator.
?Staff at the study center.
Visit 1 (Screening Visit 1)
Patients will be excluded from the study if one or more of the following statements are applicable at Visit 1 (Screening Visit 1):
?CDAI score > 220.
?Calprotectin ? 250µg/g and/or hsCRP ? 5mg/L.
Visit 2 (Screening Visit 2)
Patients will be excluded from the study if one or more of the following statements are applicable at Visit 2 (Screening Visit 2):
?No significant lesions seen during colonoscopy, as defined by CDEIS.
Significance is defined as CDEIS > 3 or any deep ulcer or superficial ulcers covering more than 10% of at least one segment. |
Visita 0 (Visita de preselección)
Se excluirá a los pacientes del estudio si una o más de las siguientes afirmaciones son aplicables en la visita 0 (visita de preselección):
-Pacientes con un estoma o bolsa ileoanal (los sujetos con anastomosis ileorrectal previa no se excluyen), fístula de drenaje, absceso.
-Pacientes que se han sometido a una resección intestinal en el último año.
-Estenosis sintomática diagnosticada por colonoscopia o su sospecha clínica y posterior confirmación por técnicas de imagen.
-Tratamiento anterior con cualquier fármaco anti-TNF.
-Tratamientos con corticoesteroides 3 meses antes de la inclusión.
-Pacientes que reciban tratamiento rectal 1 mes antes de la inclusión.
-Variaciones en la dosis de azatioprina/mercaptopurina en las últimas 12 semanas.
-Tratamiento con ácido acetilsalicílico y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante al menos 15 días consecutivos en mes previo a la inclusión.
-Signos de infección activa.
-Antecedentes previos de tuberculosis (TB) activa no tratada o tratada de forma inadecuada o TB latente. Se deberá hacer un cribado de los pacientes por si presentan TB latente según las pautas locales o la práctica clínica en el país de realización del estudio. Los pacientes con TB latente deberán tratarse con antimicobacterianos estándar (durante al menos 4 semanas) antes de iniciar un tratamiento biológico y presentar una RT negativa para TB activa en la selección.
-Sujetos con una afección médica mal controlada como: diabetes no controlada con antecedentes documentados de infecciones recurrentes, cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia cardíaca congestiva moderada o grave (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), accidente cerebrovascular reciente o cualquier otra afección que, según el criterio del investigador o del promotor, pueda poner en riesgo al sujeto con su participación en este protocolo.
-Signos de cáncer o displasia de colon.
-Signos de enfermedad renal, hepática, gastrointestinal, cardiovascular, respiratoria, neurológica, psiquiátrica o hematológica grave o inestable.
-Signos de cáncer en los últimos cinco años, salvo carcinoma basocelular localizado y tratado o cáncer cervicouterino.
-Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
-Tratamiento concomitante con:
oVacunas vivas.
oCompuestos con 5-ASA:
5-ASA rectal deberá suspenderse al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio.
5-ASA oral deberá permanecer a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio. Si se ha suspendido recientemente 5-ASA oral, deberán transcurrir 4 semanas antes de la inclusión en el estudio.
oCorticoesteroides orales (p. ej., prednisona, budesonida) deben suspenderse 3 meses antes del inicio del estudio.
oAntibióticos para la EC. Sólo se permiten los antibióticos utilizados para tratar una infección concurrente.
oInmunomoduladores:
Los pacientes que reciben tratamiento con azatioprina/mercaptopurina deberán haber tomado una dosis estable durante al menos 12 semanas antes de su inclusión y deberán continuar con la misma dosis durante el estudio.
Ningún tratamiento con otros inmunomoduladores conocidos (p. ej., metotrexato, 6-tioguanina [6-TG], ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, ustekinumab, pentoxifilina o micofenolato mofetilo) o fármacos experimentales (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos [GM-CSF]) en 6 meses.
oAnticuerpos monoclonales o fármacos anti-TNF.
oÁcido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Asimismo, el tratamiento con ácido acetilsalicílico y/o AINE no deberá efectuarse durante más de 15 días antes de la inclusión.
•Los análisis de selección del laboratorio u otros análisis muestran cualquiera de los siguientes resultados anómalos:
oAspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) > 2x del límite superior del intervalo de referencia;
oBilirrubina total 3 mg/dl (51 μmol/l);
oCreatinina sérica > 1,6 mg/dl (144 μmol/l).
•Antecedentes de drogodependencia o alcoholismo en los últimos 2 años.
•Recepción de otro producto en estudio en los 3 meses previos a la inclusión en este estudio.
•Pacientes empleados del promotor o con cualquier relación de dependencia con el promotor y/o el investigador.
•Personal en el centro del estudio.
8.3.3.2 Visita 1 (Visita de selección 1)
Se excluirá a los pacientes del estudio si una o más de las siguientes afirmaciones son aplicables en la visita 1 (visita de selección 1):
•Puntuación CDAI > 220.
•Calprotectina ≤ 250 µg/g y/o hsCRP ≤ 5 mg/l.
8.3.3.3 Visita 2 (Visita de selección 2)
Se excluirá a los pacientes del estudio si una o más de las siguientes afirmaciones son aplicables en la visita 2 (visita de selección 2):
•Sin lesiones significativas observadas durante la colonoscopia, según definición del CDEIS.
La significación se define como CDEIS > 3 o cualquier úlcera profunda o úlceras superficiales que cubran más del 10% de al menos un segmento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the rate of therapeutic failure up to week 48. |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es la tasa de fracaso terapéutico hasta la semana 48. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Data will be evaluated in combination after last patient last visit. |
| Los datos se evalúaran en combinación después de la última visita del último paciente. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints (not all of which will be determined in a preliminary analysis) are:
?The rate of therapeutic failure up to week 24.
?Change in CDEIS from baseline to week 48.
?The rate of mucosal healing (CDEIS=0) at week 48.
?The rate of CDEIS remission (CDEIS<=3) at week 48.
?The rate of CDEIS response, which is defined as a decrease of at least 4 points in CDEIS from baseline to week 48.
?Change in CDAI from baseline to week 12, 24, 36 and 48.
?Change in the global score based on IBDQ from baseline to week 12, 24, 36, and 48.
?Change in the scores based on WPAI from baseline to week 12, 24, 36 and 48.
?Area Under the Curve (AUC) over 48 weeks for CDAI.
?The number of surgical interventions related to CD up to 24 and 48 weeks.
?The rate of hospital admissions related to the disease, to the treatment side effects or other causes up to weeks 24 or 48.
?Calprotectin levels based on PhiCal tests;
?hsCRP |
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia (no todos ellos se determinarán en un análisis preliminar) son:
• La tasa de fracaso terapéutico (véase la definición de criterio principal de valoración) hasta la semana 24.
• Variación en el CDEIS desde las situación basal hasta la semana 48.
• La tasa de cicatrización mucosa (CDEIS=0) en la semana 48.
• La tasa de remisión CDEIS (CDEIS<=3) en la semana 48.
• La tasa de respuesta CDEIS, que se define como una disminución de al menos 4 puntos en el CDEIS desde la situación basal hasta la semana 48.
• Variación en el CDAI desde la situación basal hasta las semanas 12, 24, 36 y 48.
• Variación en la puntuación global basada en el IBDQ desde la situación basal hasta las semanas 12, 24, 36 y 48.
• Variación en las puntuaciones basadas en el WPAI desde la situación basal hasta las semanas 12, 24, 36 y 48.
• Área bajo la curva (AUC) durante 48 semanas del CDAI.
• El número de intervenciones quirúrgicas relacionadas con la EC hasta las 24 y 48 semanas.
• La tasa de ingresos hospitalarios debidos a la enfermedad, a los efectos secundarios del tratamiento o a otras causas hasta las semanas 24 o 48.
• La tasa de AA graves en las dos estrategias hasta las 24 y 48 semanas.
• La tasa de AA graves que requieran la suspensión del tratamiento en curso en las dos estrategias hasta las 24 y 48 semanas.
• La precisión de la calprotectina/hsCRP para predecir el fracaso terapéutico con 12 semanas de antelación.
• La correlación entre la calprotectina, la hsCRP y el CDAI en cualquier momento durante el estudio.
• La correlación entre calprotectina/hsCRP y el CDEIS o la cicatrización mucosa en la situación basal y la semana 48.
• Concentración de calprotectina basados en pruebas PhiCal.
• hsCRP. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Data will be evaluated in combination after last patient last visit. |
| Los datos se evalúaran en combinación después de la última visita del último paciente. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial is last patient last visit. |
| El final del ensayo es la última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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