| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with locally advanced or metastatic solid tumors who have progressed on standard therapy and patients with locally advanced or metastatic breast cancer with evidence of a germline mutation of BRCA1 or BRCA2 (gBRCA), and patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer with evidence of a gBRCA mutation. |
| Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastáticos que han progresado con el tratamiento estándard y pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con indicios de mutación BRCA1 o BRCA2 ( gBRCA) en la línea germinal, y en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a platino con signos de mutación gBRCA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with solid tumors and patients with breast cancer or ovarian cancer associated with gBRCA mutations |
| Pacientes con tumores sólidos y pacientes con cáncer de mama o cáncer de ovario asociado a mutaciones gBRCA |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049280 |
| E.1.2 | Term | Solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006192 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033130 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025315 |
| E.1.2 | Term | Lymphoma malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety profile of escalating doses of continuous daily oral rucaparib in patients with advanced solid tumors, and to determine the maximum tolerated dose and recommended Phase II Dose (Part 1 only)
To characterize the pharmacokinetic profile of oral rucaparib when administered as a continuous daily dose (Part 1 only)
To evaluate overall response rate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer associated with gBRCA mutation and in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer associated with a gBRCA mutation (Part 2 only) |
Evaluar el perfil de seguridad de dosis crecientes de rucaparib administradas diariamente de forma continuada por vía oral a pacientes con tumores sólidos avanzados, y determinar la Máxima dosis tolerada y la Dosis recomendada en la Fase 2 (Parte 1 solamente)
Caracterizar el perfil farmacocinético de rucaparib oral cuando se administra como una dosis diaria continua (Parte 1 solamente)
Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico asociado a mutación gBRCA y en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a platino asociado a mutación gBRCA (Parte 2 solamente) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the single-dose pharmacokinetic profile of oral rucaparib after a high-fat breakfast compared to that in the fasted state
(Part 1 only)
To evaluate the effects of oral rucaparib on the QT/QTc interval measured by electrocardiogram (Part 1 only)
To evaluate the safety and tolerability of oral rucaparib (Part 1 and Part 2)
To evaluate duration of response in patients with locally advanced or metastatic breast cancer associated with gBRCA mutation and in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer associated with a gBRCA mutation (Part 2 only)
To evaluate antitumor activity of oral rucaparib in various solid tumors (Part 1 only) |
Caracterizar el perfil farmacocinético de la dosis única de rucaparib oral después de un desayuno rico en grasas comparado con el estado en ayunas (Parte 1 solamente)
Evaluar los efectos de rucaparib oral sobre el intervalo QT/QTc medido mediante un electrocardiograma (ECG) (Parte 1 solamente)
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de rucaparib oral (Partes 1 y 2)
Evaluar la duración de la respuesta en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico asociado a mutación gBRCA y en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a platino asociado a mutación gBRCA (Parte 2 solamente)
Evaluar la actividad antitumoral de rucaparib oral en varios tumores sólidos (Parte 1 solamente) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For all patients:
1. Understand and voluntarily sign an approved informed consent form prior to any study-specific evaluation
2.Be >=18 years of age at the time the informed consent form is signed
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1
4.Have a life expectancy of at least 3 months
5.Have adequate organ function, confirmed by the following laboratory values obtained ?14 days prior to the first dose of rucaparib:
-Bone Marrow Function:
-Absolute neutrophil count ?1.5 × 10e9/L
-Platelets >100 × 10e9/L
-Hemoglobin ?9 g/dL
-Hepatic Function
-Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ?3 × upper limit of normal (ULN); if liver metastases, then ?5 × ULN
-Bilirubin ?1.5 × ULN
-Renal Function
-Serum creatinine ?1.5 × ULN
6.Have left ventricular ejection fraction > lower level of normal as determined by echocardiogram or multigated acquisition scan evaluation using local institutional standard
Patients enrolling into Part 1 (Phase I portion) must also meet the following inclusion criteria:
7.(a) Have a histologically or cytologically confirmed solid tumor (lymphoma is included in this category) that is locally recurrent or metastatic and has progressed on standard treatment
8.(a) Be willing and able to eat a high-fat breakfast on Day 1 of the study (Note: only applicable for patients being screened for enrollment into a food-effect pharmacokinetic cohort)
Patients enrolling into Part 2 (Phase II portion) must also meet the following inclusion criteria:
Breast Cancer Arm:
7.(b) Have locally advanced or metastatic breast cancer associated with known deleterious gBRCA mutation (as determined by a local laboratory that has received an international or country-specific quality standards certification) that has progressed on at least one, but no more than three, treatment regimen(s) in the advanced or metastatic setting
8.(b) Tumor must be human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) non-overexpressing by immunohistochemistry (IHC) (0,1+) or, IHC 2+ and fluorescence in situ hybridization (FISH) or chromogenic in situ hybridization (CISH) negative; patients IHC 3+ or FISH/CISH positive are not eligible
9.(b) Have evidence of measurable disease as defined by RECIST Version 1.1
Ovarian Cancer Arm:
7.(c) Have ovarian cancer associated with known deleterious gBRCA mutation (as determined by a local laboratory that has received an international or country-specific quality standards certification)
8.(c) Have received at least two, but no more than three, prior regimens (all platinum-based) and currently have platinum-sensitive relapsed disease, i.e., disease progression that occurred at least 6 months after completion of platinum-based therapy. Prior bevacizumab administered as part of the frontline platinum-based treatment followed by maintenance is permitted. Disease progression must have been confirmed by radiologic assessment. Patient must also have been sensitive to all prior platinum regimens received.
9.(c) Have evidence of measurable disease as defined by RECIST Version 1.1 |
Todos los pacientes:
1. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado antes de realizar cualquier evaluación específica del estudio
2.Tener 18 años o más en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado
3.Tener un estado funcional de 0 a 1 según el ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
4. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses
5. Tener una función orgánica adecuada confirmada por los siguientes valores analíticos obtenidos en los 14 días previos a la primera dosis de rucaparib:
-Función de la médula ósea
-CAN ? 1,5 x 10e9/l.
-Trombocitos > 100 x 10e9/l
-Hemoglobina ? 9 g/dl
-Función hepática
-Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) ? 3 x límite superior del intervalo normal (LSN) o ? 5 x LSN si hay metástasis hepática
-Bilirrubina ? 1,5 × LSN
-Función renal
-Creatinina sérica ? 1,5 x LSN
6.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > límite inferior de la normalidad (LIN) determinada por ecocardiografía o angiografía con radionúclidos siguiendo el estándar de la institución local
Los pacientes incluidos en la Parte 1 (estudio de Fase I) también deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:
7. (a)Presentar un tumor sólido (el linfoma se incluye en esta categoría) histológica o citológicamente confirmado que sea localmente recidivante o metastásico y que haya progresado con el tratamiento estándar
8. (a) Estar dispuestos y ser capaces de tomar un desayuno rico en grasas el Día 1 del estudio (nota: solamente aplicable a los pacientes seleccionados para la inclusión en la cohorte de estudio del efecto de los alimentos sobre la FC)
Los pacientes que se vayan a incluir en la Parte 2 (estudio de Fase II) también deben cumplir los criterios siguientes:
Presentar un cáncer de mama localmente avanzado o metastásico asociado a mutaciones gBRCA nocivas confirmadas o presuntas (según determine la práctica local que haya recibido la certificación de los estándares de calidad internacionales o específicos del país) que ha progresado con al menos uno, pero no más de tres, regímenes de tratamiento en el contexto avanzado o metastásico
8. (b) El tumor no debe sobreexpresar el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) en la inmunohistoquímica (IHQ) (0, 1+), ni puede ser IHQ 2+ y negativo en la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o en la hibridación in situ cromógena (CISH) (las pacientes cuyo tumor sea 3+ en la IHQ o positivo en la FISH/CISH no son elegibles)
9. (b) Signos de enfermedad medible según los criterios RECIST, versión 1.1
Grupo de cáncer de ovario:
7. (c) Presentar un cáncer de ovario asociado a mutaciones gBRCA nocivas confirmadas (según determine un laboratorio local que haya recibido la certificación de los estándares de calidad internacionales o específicos del país)
8. (c) Ha recibido al menos dos, pero no más de tres, regímenes de tratamiento previo (todos ellos con platino) y que actualmente presentan una enfermedad recurrente sensible a platino, es decir, progresión de la enfermedad que se ha producido en los últimos 6 meses después de completar un tratamiento con platino. Se permite la administración previa de bevacizumab dentro de una pauta de primera línea con platino seguida por un tratamiento de mantenimiento. La progresión de la enfermedad debe haber sido confirmada mediante una evaluación radiológica. Las pacientes también deben haber sido sensibles a todos los regímenes de platino que hayan recibido con anterioridad.
9. (c) Signos de enfermedad medible según los criterios RECIST, versión 1.1 |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
For all patients:
1.History of prior malignancy except:
(a) Curatively treated non-melanoma skin cancer
(b) Solid tumor treated curatively more than 5 years ago without evidence of recurrence
(c) Synchronous endometrial cancer (Stage IA) with ovarian cancer
2.Prior treatment with any PARP inhibitor, including oral or intravenous rucaparib. Patients who previously received iniparib are eligible
3.Untreated or symptomatic central nervous system (CNS) metastases. Patients with asymptomatic CNS metastases are eligible provided they have been clinically stable for at least 4 weeks
4.Impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease, including any of the following:
(a) Unstable angina pectoris ?3 months prior to first scheduled dose of rucaparib
(b) Acute myocardial infarction ?3 months prior to first scheduled dose of rucaparib
5.Known human immunodeficiency virus or acquired immunodeficiency syndrome-related illness, or history of chronic hepatitis B or C
6.Treatment with chemotherapy, radiation, hormones (except corticosteroids and megestrol acetate), antibody or other immunotherapy, gene therapy, vaccine therapy, angiogenesis inhibitors, matrix metalloprotease inhibitors, or experimental drugs ?14 days prior to first dose of oral rucaparib and/or ongoing adverse effects from such treatment > NCI CTCAE Grade 1.
7.Ongoing requirement for therapeutic anticoagulant therapy (low-dose anticoagulants or low molecular weight heparin for prevention of deep venous thrombosis or maintenance of patency of central venous devices may be allowed provided target international normalized ratio[ INR] is ?1.5)
8.Administration of strong CYP1A2 or CYP3A4 inhibitors ?7 days prior to first scheduled dose of rucaparib
9.Surgical procedures ?5 days prior to first scheduled dose of rucaparib; in all cases, the patient must be sufficiently recovered and stable before treatment administration.
10.Females who are pregnant or breastfeeding
11.For fertile patients (male and female), refusal to use effective contraception during the period of the trial and for 6 months after the last dose of oral rucaparib
12.Presence of any serious or unstable concomitant systemic disorder incompatible with the clinical study (e.g., substance abuse; psychiatric disturbance; or uncontrolled intercurrent illness including active infection, arterial thrombosis, and symptomatic pulmonary embolism)
13.Presence of any other condition that may increase the risk associated with study participation or may interfere with the interpretation of study results and, in the opinion of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into the study
14. History of clinically significant abnormal 12-lead ECG, QT interval corrected using Fridericia?s method (QTcF) >450 msec (males) or >470 msec (females), PR >240 msec, or QRS >110 msec
Patients enrolling into Part 1 (Phase I portion) of the study will also be excluded from participation if any of the following criteria apply:
15. Family history of long QT syndrome
16. Implantable pacemaker or implantable cardioverter defibrillator, and
17. Requires treatment with any medication known to produce QT prolongation |
Para todos los pacientes:
1.Antecedentes de otros procesos malignos, excepto:
a.Cáncer de piel no melanocítico tratado de forma curativa
b.Tumor sólido tratado de forma curativa hace más de 5 años sin signos de recurrencia
c.Cáncer de endometrio (Estadio IA) simultáneo con el cáncer de ovario
2.Cualquier tratamiento previo con inhibidores de la PARP, incluido rucaparib oral o intravenoso. Los pacientes que hayan recibido previamente iniparib son elegibles.
3.Metástasis no tratadas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis en el SNC son elegibles siempre que se hayan mantenido clínicamente estables durante al menos 4 semanas.
4.Alteración de la función cardíaca o cardiopatía clínicamente significativa, incluidas las siguientes:
(a) Angina de pecho inestable ? 3 meses antes de la primera dosis programada de rucaparib
(b)Infarto agudo de miocardio ? 3 meses antes de la primera dosis programada de rucaparib
5. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) confirmada, enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o antecedentes de hepatitis B o C crónica.
6.Tratamiento con quimioterapia, radioterapia, hormonas (excepto corticoesteroides y acetato de megestrol), anticuerpos u otra inmunoterapia, terapia génica, vacunas, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de las metaloproteasas de matriz o fármacos experimentales ? 14 días antes de la primera dosis programada de rucaparib y/o efectos adversos en curso de grado > 1 según los CTCAE del NCI debidos a estos tratamientos.
7.Necesidad continuada de tratamiento anticoagulante (se permiten los anticoagulantes en dosis bajas o heparina de bajo peso molecular para la prevención de la trombosis venosa profunda o el mantenimiento de la permeabilidad de los dispositivos venosos centrales, siempre que el cociente internacional normalizado [INR] sea ? 1,5).
8.Administración de inhibidores potentes de la CYP1A2 o CYP3A4 ? 7 días antes de la administración programada de la primera dosis de rucaparib .
9.Procedimientos quirúrgicos ? 5 días antes de la primera dosis programada de rucaparib. En todos los casos, el paciente debe haberse recuperado y estar suficientemente estable antes de la administración del tratamiento.
10.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
11.En pacientes en edad fértil (de ambos sexos), negativa a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el período del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de rucaparib.
12.Presencia de cualquier trastorno sistémico concomitante grave o inestable incompatible con el estudio clínico (p. ej., abuso de sustancias psicoactivas y trastornos psiquiátricos o enfermedad intercurrente incontrolada, como infección activa, trombosis arterial y embolia pulmonar sintomática)
13.Presencia de cualquier otra enfermedad grave que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el ensayo o que interfiera con la interpretación de los resultados y que, en opinión del investigador, haga inadecuada la inclusión del sujeto.
14.Antecedentes de resultados anómalos clínicamente significativos en el ECG de 12 derivaciones, el intervalo QT corregido mediante el método de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hombres) o > 470 ms (mujeres), RP > 240 ms, o QRS > 110 ms
Los pacientes que se vayan a incluir en la Parte 1 (estudio de Fase I) también serán excluidos si cumplen alguno de los criterios siguientes:
15.Antecedentes familiares de síndrome del QT largo
16.Marcapasos implantable o desfibrilador cardioversor implantable
17.Requiere tratamiento con cualquier medicamento que se sepa que causa una prolongación del QT |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.The incidence of Grade 3 or 4 adverse events (AEs) and clinical laboratory abnormalities defined as DLTs (Part 1 only)
2.PK parameters: area under the curve from time zero to time t (AUC0-t), AUC from time zero to infinity (AUC0-?), Cmax, time to maximum concentration (Tmax), elimination half-life (t1/2), elimination rate constant (kel), volume of distribution at steady state after non-iv administration (Vss/F), and total plasma clearance (Cl/F)(Part 1 only)
3.ORR per RECIST Version 1.1 (Part 2 only) |
1.Incidencia de acontecimientos adversos (AA) de grado 3 o 4 y anomalías analíticas definidas como toxicidades limitantes de la dosis (TLD) ( parte 1 solamente)
2.Parámetros FC: área bajo la curva desde el tiempo cero al tiempo t (AUC0-t), AUC desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-?), concentración máxima (Cmáx), tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx), semivida de eliminación (t1/2), constante de velocidad de eliminación (kel), volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración no intravenosa (Vss/F), y aclaramiento plasmático total (Cl/F) (solo parte 1)
3. TRG según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1( solo parte 2) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.PK parameters Cmax and AUC (fasted and fed)(Part 1 only)
2.Change from baseline in QT/QTc interval (Part 1 only)
3.The incidence of AEs, clinical laboratory abnormalities, and ECG abnormalities (Parts 1 and 2)
4.Duration of response per RECIST Version 1.1 (Part 2 only)
5.Response per RECIST Version 1.1 (Part 1 only) |
1.Parámetros de FC Cmáx y AUC (en ayunas y con alimentos)( parte 1 solamante)
2.Variación respecto al valor basal del intervalo QT/QTc (parte 1 solametne)
3. Incidencia de AA, anomalías analíticas y del ECG( parte 1 y 2)
4. Duración de la respuesta según los criterios RECIST, versión 1.1( parte 2 solamente)
5. Respuesta según los criterios RECIST, versión 1.1( parte 1 solamente) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will be completed when all enrolled patients have experienced Progressive Disease, or have discontinued the study due to another reason. |
| El estudio finalizará cuando todos los pacientes incluidos hayan presentado enfermedad progresiva o hayan interrumpido su participación en el estudio por otro motivo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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