| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
| bronco pneumopatia cronico ostruttiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
| bronco pneumopatia cronico ostruttiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009033 |
| E.1.2 | Term | Chronic obstructive pulmonary disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009032 |
| E.1.2 | Term | Chronic obstructive lung disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to investigate the effects of 12 weeks treatment with tiotropium + olodaterol fixed dose combination inhalation solution delivered via the Respimat inhaler on exercise tolerance in patients with COPD |
| l'obiettivo primario di questo studio e' valutare gli effetti di 12 settimane di trattamento inalatorio con l'associazione fissa di tiotropio + olodaterolo, somministrata mediante l'Inalatore Respimat, sulla resistenza allo sforzo in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - to compare the effects of orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose combination with placebo on symptom-limited endurance time during endurance shuttle walk test after 12 weeks of treatment (subset of patients). - to compare the effects of orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose with placebo on lung hyperinflation during constant work rate cycle ergometry and endurance shuttle walk test after 12 weeks of treatment. - to compare the effects of orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose combination (2.5/5 μg; 5/5 μg) with placebo on the intensity of breathing discomfort experienced during constant work rate cycle ergometry and endurance shuttle walk test after 12 weeks of treatment. |
| -valutare gli effetti di 12 settimane di trattamento inalatorio con l'associazione fissa di tiotropio + olodaterolo verso il placebo sul tempo di resistenza durante lo shuttle walk test di resistenza al sintomo limitante. -valutare gli effetti di 12 settimane di trattamento inalatorio con l'associazione fissa di tiotropio + olodaterolo verso il placebo sull'iperinflazione polmonare durante cicloergometria a carico costante e lo lo shuttle walk test di resistenza -valutare gli effetti di 12 settimane di trattamento inalatorio con l'associazione fissa di tiotropio + olodaterol verso il placebo sull'intensita' del disagio respiratorio durante cicloergometria a carico costante e lo lo shuttle walk test di resistenza |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. All patients must sign an informed consent consistent with ICH-GCP guidelines prior to participation in the trial, which includes medication washout and restrictions. 2. All patients must have a diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease and must meet the following spirometric criteria: -Patients must have relatively stable airway obstruction with, at visit 1: a post-bronchodilator FEV1 <80% of predicted normal (ECSC, R94-1408) and a post-bronchodilator FEV1/FVC <70% at Visit 1 (see section 10.4 for ECSC predicted normal equations and reversibility testing) 3. Male or female patients, between 40 and 75 years (inclusive) of age on day of signing informed consent. 4. Patients must be current or ex-smokers with a smoking history of more than 10 pack-years. Patients who have never smoked cigarettes must be excluded. 5. Patients must be able to perform technically acceptable pulmonary function tests (spirometry), must be able to complete multiple symptom-limited cycle ergometry tests (and for a subset also shuttle walk tests), as required in the protocol. 6. Patients must be able to inhale medication in a competent manner from the RESPIMAT inhaler and from a metered dose inhaler (MDI). |
| 1.Firma di un modulo di consenso informato in accordo alle linee guida ICH-GCP, prima di avviare la partecipazione allo studio (comprensiva di washout dai trattamenti abituali e delle eventuali restrizioni farmacologiche). 2.Diagnosi di BPCO e criteri spirometrici seguenti: -bronco ostruzione relativamente stabile con, alla visita 1 (V1): Volume Espiratorio Forzato in un secondo (FEV1) dopo broncodilatatore < 80% del valore di normalità previsto (criteri ECSC) e FEV1/FVC dopo broncodilatatore < 70% misurato alla Visita 1. 3.Pazienti maschi o femmine di eta' compresa tra i 40 e i 75 anni (inclusi), al momento della firma del consenso. 4.Fumatori o ex-fumatori con anamnesi di >= 10 pacchetti-anni, calcolati come segue: numero di sigarette al giorno/20 x numero di anni fumati. Pazienti che non abbiano mai fumato devono essere esclusi. 5.Capacita' di effettuare test di funzionalità polmonare (spirometria); i pazienti devono essere in grado di completare tutti i test cicloergometrici sintomo-limitati per la durata dello studio, (anche lo ''shuttle walk test'' per i soggetti che partecipano a questa procedura opzionale) come richiesto da protocollo. 6.I pazienti devono essere in grado di inalare farmaci, in maniera corretta, dall'inalatore Respimat e da un inalatore pre-dosato (MDI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Patients with a significant disease other than COPD; a significant disease is defined as a disease which, in the opinion of the investigator, may (i) put the patient at risk because of participation in the study, (ii) influence the results of the study, or (iii) cause concern regarding the patient's ability to participate in the study 2.Patients with clinically relevant abnormal baseline haematology, blood chemistry, or urinalysis; all patients with an SGOT > x2 ULN, SGPT > x2 ULN, bilirubin > x2 ULN or creatinine > x2 ULN will be excluded regardless of clinical condition (a repeat laboratory evaluation will not be conducted in these patients) 3.Patients with a history of asthma. For patients with allergic rhinitis or atopy, source documentation is required to verify that the patient does not have asthma. If a patient has a total blood eosinophil count >=600/mm3, source documentation is required to verify that the increased eosinophil count is related to a non-asthmatic condition. Patients with any of the following conditions: 4. A diagnosis of thyrotoxicosis (due to the known class side effect profile of beta2-agonists) 5. A diagnosis of paroxysmal tachycardia (>100 beats per minute) (due to the known class side effect profile of beta2-agonists) 6. A history of myocardial infarction within 1 year of screening visit (Visit 1) 7. Unstable or life-threatening cardiac arrhythmia 8. Hospitalized for heart failure within the past year 9. Known active tuberculosis 10. A malignancy for which patient has undergone resection, radiation therapy or chemotherapy within last five years (patients with treated basal cell carcinoma are allowed) 11.A history of life-threatening pulmonary obstruction 12. A history of cystic fibrosis 13. Clinically evident bronchiectasis 14. A history of significant alcohol or drug abuse 15. Any contraindications for exercise testing as outlined below (see contraindications to exercise) 16. Patients who have undergone thoracotomy with pulmonary resection (patients with a history of thoracotomy for other reasons should be evaluated as per exclusion criterion No. 1) 17. Patients being treated with any oral beta-adrenergics 18. Patients being treated with oral corticosteroid medication at unstable doses (i.e., less than six weeks on a stable dose) or at doses in excess of the equivalent of 10 mg of prednisone per day or 20 mg every other day 19. Patients who regularly use daytime oxygen therapy for more than one hour per day and in the investigator's opinion will be unable to abstain from the use of oxygen therapy during clinic visits 20. Patients who have completed a pulmonary rehabilitation program in the six weeks prior to the screening visit (Visit 1) or patients who are currently in a pulmonary rehabilitation program 21.Patients who have a limitation of exercise performance as a result of factors other than fatigue or exertional dyspnoea, such as arthritis in the leg, angina pectoris or claudication or morbid obesity 22. Patients with an endurance time ≥25 minutes during the training (Visit 2) or baseline (Visit 3) constant work rate cycle ergometry 23. Patients who have taken an investigational drug within one month or six half lives (whichever is greater) prior to screening visit (Visit 1) 24. Patients with known hypersensitivity to beta-adrenergic drugs, anticholinergic drugs, BAC, EDTA or any other component of the RESPIMAT inhalation solution delivery system 25. Pregnant or nursing women 26.Women of childbearing potential not using a highly effective method of birth control. 27.Patients who have previously been randomized in this study or are currently participating in another study For the others Exclusion criteria, please, referred to the protocol (3.3.3 Exclusion criteria) |
| 1.Malattie significative oltre alla BPCO, definite come malattie o condizioni che a giudizio dello sperimentatore possano mettere a rischio il paziente in conseguenza della sua partecipazione allo studio, o possano influenzare i risultati dello studio, o possano ingenerare perplessitaì' in merito alla capacita' del paziente di prendervi parte. 2.Valori ematologici, ematochimici o urinari con anomalie clinicamente significative al basale; tutti i pazienti con valori di SGOT, SGPT, bilirubina o creatinina > x2 ULN, indipendentemente dalla condizione clinica saranno esclusi (in questi pazienti non sara' possibile ripetere i test di laboratorio). 3.Anamnesi di asma. Per i pazienti con rinite allergica o atopia, si richiede di documentare che il paziente non abbia asma. Per i pazienti con conta eosinofila >= 600/mm3 si richiede di documentare che l'aumento degli eosinofili sia correlato a una condizione differente dall'asma. 4.Diagnosi di tirotossicosi causata dall'effetto collaterale dei beta2-agonisti 5.Diagnosi di tachicardia parossistica (> 100 battiti/minuto), causata dall'effetto collaterale dei beta2-agonisti. 6.Anamnesi di infarto del miocardio recente (<=1 anno dalla visita 1 di screening). 7.Aritmia instabile o tale da porre il paziente in pericolo di vita. 8.Ricovero per insufficienza cardiaca nel corso dell’ultimo anno. 9.Tubercolosi attiva nota. 10.Neoplasia che abbia richiesto resezione chirurgica, radioterapia o chemioterapia negli ultimi 5 anni (i pazienti con carcinoma basocellulare trattato sono ammessi). 11.Anamnesi di ostruzione polmonare che abbia posto il paziente in pericolo di vita. 12.Anamnesi di fibrosi cistica. 13.Bronchiettasia clinicamente evidente. 14.Anamnesi di etilismo o tossicomania significativi. 15.Eventuali controindicazioni per test da sforzo. 16.Anamnesi di toracotomia con resezione polmonare (i pazienti con anamnesi di toracotomia per altre ragioni devono essere valutati in rapporto al criterio di esclusione n. 1). 17.Pazienti in trattamento con agonisti dei recettori beta-adrenergici per via orale. 18.Pazienti in trattamento con corticosteroidi per via orale a dosi instabili (meno di sei settimane alla stessa dose) o a dosi superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno o 20 mg ogni due giorni. 19.Pazienti che usino regolarmente la terapia con ossigeno per oltre un'ora al giorno e che, a giudizio dello sperimentatore, non possano astenersi dall’ossigenoterapia durante le visite in clinica. 20.Pazienti che abbiano completato un programma di riabilitazione polmonare nelle sei settimane precedenti la visita di screening (V1) o pazienti che stiano seguendo un programma di riabilitazione polmonare. 21.Pazienti che abbiano una riduzione dell’efficienza fisica a causa di fattori diversi da fatica o dispnea da sforzo, come l’artrite alle gambe, angina pectoris, zoppicamento, obesita' patologica. 22. Pazienti con un tempo di resistenza >=25 minuti durante la prova (a visita 2) o durante i test cicloergometrici basali (alla visita 3). 23.Pazienti che abbiano assunto un farmaco sperimentale entro un mese o sei emivite (il valore maggiore fra i due) prima della visita di screening (V1). 24.Pazienti con ipersensibilita' nota ai beta-adrenergici, anticolinergici, a benzalconio cloruro (BAC), a EDTA o a qualsiasi altro eccipiente della soluzione per inalazione Respimat 25.Donne in gravidanza o che allattino. 26.Donne potenzialmente fertili che non usino un metodo anticoncezionale efficace (per la definizione ved. protocollo pag 25). Saranno considerate potenzialmente fertili le donne non sterilizzate chirurgicamente, o non in menopausa da almeno 2 anni. 27.Pazienti precedentemente randomizzati in questo studio o che stiano partecipando ad un altro studio. Per gli altri criteri si faccia riferimento alla sinossi o al protocollo (sez. 3.3.3 Exclusion criteria). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is endurance time during constant work rate cycle ergometry to symptom limitation at 75% Wcap* (maximal work capacity) after 12 weeks of treatment. * Wcap (maximal work capacity) is the maximum work rate achieved for at least 30 seconds during the incremental cycle ergometry performed at Visit 1. |
| L'endpoint primario e' il tempo di resistenza durante l'ergometria a carico costante con valutazione del sintomo limitante a 75% Wcap* (capacita' massima di sforzo) dopo 12 settimane di trattamento. *Wcap (capacita' massima di lavoro) e' il massimo ritmo di lavoro raggiunto per almeno 30 secondi durante la cicloergometria incrementale effettuata a V1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| For the secondary endpoints, please, referred to the protocol (5. VARIABLES AND THEIR ASSESSMENT) |
| Per gli endpoint secondari si prega di rifarsi al protocollo sezione 5. VARIABLES AND THEIR ASSESSMENT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the Timepoints of evaluation of the secondary endpoints, please, referred to the protocol (5. VARIABLES AND THEIR ASSESSMENT) |
| Per il tempo di rilevazione degli endpoint secondari si prega di rifarsi al protocollo sezione 5. VARIABLES AND THEIR ASSESSMENT |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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