| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Schizophrenia |
| Esquizofrenia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Schizophrenia |
| Esquizofrenia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the long-term safety of LY2140023 in patients with
schizophrenia by monitoring extrapyramidal symptoms (EPS), as evaluated by the Barnes Akathisia Scale (Barnes), the Simpson-Angus Scale (SAS), and the Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS); weight; prolactin; and the following metabolic parameters: fasting glucose, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, and total triglycerides. |
| El objetivo principal de este estudio abierto, en el que se incluye un único grupo, es evaluar la seguridad a largo plazo de pomaglumetad metionil en pacientes con esquizofrenia, cuando se administran dosis flexibles del mismo (20 mg, 40 mg y 80 mg BID). Dicha evaluación se realizará mediante el seguimiento de los síntomas extrapiramidales (SEP), de acuerdo con la Escala de Acatisia de Barnes (BAS), la Escala de Simpson-Angus (SAS) y la Escala de Movimiento Involuntarios Anormales (AIMS); el peso corporal; la concentración de prolactina; y los siguientes parámetros metabólicos: concentración de glucosa en ayunas, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y concentración total de triglicéridos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the safety and tolerability of LY2140023 as measured by solicited questioning of suicide-related adverse events (AEs) (behavior and ideations) using the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
? To evaluate the long-term efficacy of LY2140023 in patients diagnosed with schizophrenia as measured by Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), and time to discontinuation due to lack of efficacy or initiation of an adjunctive antipsychotic treatment.
? To evaluate the long-term safety of LY2140023 in a prospectively defined subpopulation |
? Evaluar la seguridad y tolerabilidad de pomaglumetad metionil, de acuerdo con los siguientes parámetros:
o AAST,
o Electrocardiogramas (ECG),
o Exploración neurológica,
o Constantes vitales y pruebas analíticas, y
o Evaluación de los acontecimientos adversos relacionados con el suicidio (comportamiento e ideación), mediante la Escala de Evaluación de la Gravedad Suicida de Columbia (C-SSRS).
? Evaluar la eficacia a largo plazo de pomaglumetad metionil en pacientes diagnosticados con esquizofrenia, de acuerdo con la Escala de la Impresión Clínica Global de la Gravedad (CGI-S), la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS) y el tiempo transcurrido hasta la discontinuación por falta de eficacia o hasta el inicio de un tratamiento antipsicótico complementario.
? Evaluar la seguridad a largo plazo de pomaglumetad metionil en una subpoblación de pacientes definida de forma prospectiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? Patients are clinically diagnosed with schizophrenia
? Female patients of childbearing potential must test negative for pregnancy at Visit 1 and agree to use a single, effective, medically acceptable method of birth control
? New patients must require initiation of or modification to current antipsychotic treatment, as indicated by their present clinical psychiatric status and/or treatment tolerability as outpatients. Criterion does not apply to patients rolling over from a feeder study
? Patients must be considered reliable and have a level of understanding sufficient to perform all tests and examinations required by the protocol, and be willing to perform all study procedures
? Patients must be able to understand the nature of the study and have given their own informed consent |
[1] Pacientes de ambos sexos, de edades comprendidas entre 18 y 65 años (ambas inclusive) en el momento de inclusión en el estudio, con diagnóstico de esquizofrenia, de acuerdo con el DSM-IV-TR (APA, 2000) (Desorganizado, 295.10; Catatónico, 295.20; Paranoide 295.30; Residual, 295.60; o Indeferenciado, 295.90), confirmado mediante la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV (SCID). Los pacientes que procedan de un estudio previo deberán tener edades comprendidas entre 18 y 65 años (ambas inclusive) en el momento de inclusión en el estudio previo, sin que sea necesario administrar una escala para confirmar el diagnóstico.
[2] Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo que se realizará en la visita 1 y deberán estar de acuerdo en utilizar un único método anticonceptivo eficaz y aceptable, en concreto: una píldora anticonceptiva oral combinada; un anticonceptivo implantable; un anticonceptivo inyectable; un parche anticonceptivo (mujeres < 90 kg de peso); o un dispositivo / sistema intrauterino. También constituyen un método anticonceptivo aceptable los métodos de doble barrera, es decir, aquellos compuestos por dos barreras físicas, como preservativo, diafragma o capuchón cervical, junto con una barrera adicional (espermicidas: espuma, gel, película vaginal, crema o supositorio) No es necesario que sigan un método anticonceptivo las pacientes que se hayan sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral u otro método de esterilización, o aquellas pacientes posmenopáusicas cuya condición se haya confirmado médicamente. El término ?mujer posmenopáusica? incluye las pacientes que:
[a] Hayan presentado amenorreas espontáneas durante al menos 12 meses, siempre que estas no hayan sido producidas por enfermedades tales como anorexia nerviosa, y que no hayan tomado medicaciones durante dichas amenorreas que puedan haber inducido estas (por ejemplo, anticonceptivos orales, hormonas, hormona liberadora de gonadotropina, antiestrógenos, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) o quimioterapia).
o
[b] Hayan presentado amenorreas espontáneas durante 6-12 meses y una concentración de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/ml.
[3] De acuerdo con la opinión del investigador, en la visita 1 los nuevos pacientes deberán requerir la administración de un tratamiento ambulatorio con antipsicóticos, o que se modifique el tratamiento antipsicótico que estén recibiendo, debido a su estado psiquiátrico y clínico actual y/o a problemas de seguridad/tolerabilidad con los tratamientos que reciben de forma ambulatoria. Este criterio no es aplicable a los pacientes que procedan de un estudio previo.
[4] Debe considerarse que los pacientes son responsables y tienen un nivel de entendimiento suficiente para realizar todas las pruebas y evaluaciones especificadas en el protocolo, y que están dispuestos a realizar todos los procedimientos del estudio.
[5] Los pacientes deberán ser capaces de comprender la naturaleza del estudio, y haber proporcionado el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Are currently enrolled in, or discontinued within the last 60 days from, a clinical trial involving an IP or nonapproved use of a drug or device, or concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study, except for patients who are rolling over from a feeder study who will have completed a clinical trial of LY2140023
? Have any other current psychiatric diagnoses in addition to schizophrenia
? Have previously completed or withdrawn from this study, or any other study investigating LY2140023 or any predecessor molecules with glutamatergic activity, except for patients who are rolling over from a feeder study who will have completed a clinical trial of LY2140023
? Patients who have received an adequate treatment trial, in the opinion of the investigator, with clozapine at doses greater than 200 mg daily within 12 months prior to Visit 1, or who have received any clozapine at all during the month before Visit 1
? Patients who have a history of an inadequate clinical response to antipsychotic treatment for schizophrenia
? Patients who, for any reason, are considered to be a danger to themselves, or who are actively exhibiting suicidal behaviors
? Female patients who are pregnant, nursing, or who intend to become pregnant within 30 days of completing the study
? Have known, uncorrected, narrow-angle glaucoma
? Patients with current or a history of seizure disorder, leucopenia, uncontrolled diabetes, certain diseases of the liver, renal insufficiency, uncontrolled thyroid condition or other serious or unstable illnesses
? Patients who have had electroconvulsive therapy (ECT) within 3 months of Visit 1 or who will have ECT at any time during the study
? Patients with known medical history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive status
? Patients who test positive for (1) Hepatitis C virus antibody or (2) Hepatitis B surface antigen (HBsAg) with or without positive Hepatitis B core total antibody
? Patients with a corrected QT interval (Bazett?s; QTcB) >450 msec (male) or >470 msec (female) at Visit 1 (based on the central vendor?s ECG overread) |
[6] Participar o haber abandonado 60 días previos un ensayo clínico, con un fármaco en investigación, o con un uso no en ficha técnica de fármaco o dispositivo, o participar en otro tipo de investigación médica que se no es compatible con el estudio, con la excepción de los pacientes que procedan de un estudio previo, que deberán haber completado un estudio de pomaglumetad metionil.
[7] personal del centro de investigación, relacionado con el estudio
[8] empleado de Lilly.
[9] Hospitalizacion en 2 semanas antes visita 1, o haber sido hospitalizado debido a una exacerbación de los síntomas de la esquizofrenia (en los 2 meses previos).
[10] Presentar, además de esquizofrenia, otro trastorno psiquiátrico del eje I, según DSM-IV-TR.
[11] Haber finalizado o haber interrumpido la participación en este estudio, o en cualquier otro estudio en el que se investigue pomaglumetad metionil o cualquier otra molécula precursora con actividad glutamatérgica, exceptuando pacientes que completen un estudio previo, o un estudio clínico de pomaglumetad metionil.
[12] Haber recibido clozapina (dosis mayores 200 mg diarios, en 12 meses previos a visita 1), o que hayan recibido cualquier dosis de clozapina durante el mes previo a la visita 1.
[13] Haber presentado una respuesta clínica inadecuada al tratamiento con antipsicóticos, administrado para la esquizofrenia.
[14] Requerir tratamiento concomitante con otra medicación con actividad sobre el sistema nervioso central
[15] Haber recibido tratamiento con antipsicótico depot 4 semanas antes de visita 1.
[16] Pacientes que se consideren un peligro para sí mismos, o que hayan contestado afirmativamente bien a la pregunta 4 ("Ideación suicida activa con algún intento de suicidio, sin plan específico") o a la pregunta 5 ("Ideación suicida activa con un plan específico y con intento de suicidio"), en la sección de "Ideación suicida" del cuestionario C-SSRS, o hayan contestado afirmativamente a cualquiera de los comportamientos suicidas (intento real, intento interrumpido, intento abortado, comportamiento o actos preparatorios), en la sección "Comportamiento suicida" del cuestionario C-SSRS, y dicha ideación o comportamiento se haya producido en el transcurso del último mes.
[17] Diagnóstico de drogodependencia o drogadicción según DSM-IV-TR, 6 meses antes visita 1
[18] Diagnóstico de psicosis inducida por sustancias según DSM-IV-TR en el los 7 días antes visita 1
[19] Pacientes embarazadas, sean lactantes o deseen quedarse embarazadas en el transcurso de los 30 días posteriores a la finalización del estudio.
[20] Presentar glaucoma de ángulo estrecho no controlado.
[21] Presentar antecedentes de uno o más episodios convulsivos, excepto:
? Haber presentado un único episodio de convulsiones febriles simples, entre los 6 meses y los 5 años de edad
? Haber presentado un único episodio de convulsiones de etiología identificada, y que se haya resuelto completamente.
[22] Haber recibido terapia electroconvulsiva 3 meses antes visita 1, o que necesiten en cualquier momento
[23] Presentar hipertiroidismo o hipotiroidismo sin tratar.
[24] Presentar leucopenia o antecedentes de leucopenia de etiología desconocida, o antecedentes conocidos de agranulocitosis.
[25] Pacientes que presenten el virus de la inmunodeficiencia humana.
[26] Presentar anticuerpos frente a la hepatitis C ó antígenos de superficie de la hepatitis B con o sin anticuerpos frente al antígeno central de la hepatitis B.
[27] Presentar en visita 1 una concentración de ALT/SGPT o AST/SGOT > 2 veces el límite superior de la normalidad, o una concentración de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN del laboratorio.
[28] Presentar enfermedades agudas, graves o inestables, incluidos, entre otras, diabetes controlada inadecuadamente, hipertrigliceridemia grave; accidentes cerebrovasculares recientes; infecciones sistémicas agudas o enfermedades inmunológicas; trastornos cardiovasculares; desnutrición; o enfermedades hepáticas, renales, digestivas, respiratorias, endocrinológicas, neurológicas o hematológicas.
[29] Presentar en la visita 1 una concentración de prolactina > 200 ng/ml con la excepción de los pacientes que estén siendo tratados con risperidona. Los pacientes que hayan recibido tratamiento con risperidona previamente al proceso de selección del estudio serán excluidos del mismo si en la visita 1 presentan una concentración de prolactina > 300 ng/ml (>300 ?g/L).
[30] Presentar en la visita 1 un valor del intervalo QT corregido de acuerdo con la fórmula de Bazett (QTcB) > 450 ms (varones) o > 470 ms (mujeres), basándose en la interpretación del ECG.
[31] Ser incapaz de participar en el estudio o no estar dispuesto a colaborar durante su participación en el estudio. Se incluyen aquellos pacientes que muestran un comportamiento excesivamente agresivo o puedan presentar un riesgo homicida.
[32] Presentar en la visita 1 una disfunción renal moderada/grave < 60 ml/min. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
? The incidence of patients with a Barnes global score of 2 or greater at any postbaseline visit and a baseline score <2
? The incidence of patients with a SAS total score >3 at any postbaseline visit and baseline score ?3
? The incidence of patients with a score ?3 in any of the Items 1 to 7 or a score ?2 in any 2 of the Items 1 to 7on the AIMS, that was not present at baseline
? The Incidence of patients meeting criteria for Potentially Clinically Significant (PCS) changes in body weight, prolactin, and the following metabolic parameters: fasting glucose, total glucose, total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, and total triglycerides |
? En relación con la escala de Barnes, incidencia de pacientes con una puntuación global ? 2 en cualquier visita posbasal, y una puntuación basal < 2.
? Se realizará un análisis categórico similar, en relación con la incidencia de pacientes con una puntuación total en la escala SAS > 3 en cualquiera de las visitas posbasales, y una puntuación basal ? 3.
? En relación con la escala AIMS, incidencia de pacientes con una puntuación ? 3 en cualquiera de los ítems 1-7, o una puntuación ? 2 en cualquier par de los ítems 1-7, y que no presentara dicha puntuación en la visita basal.
Se resumirá el número de pacientes (incidencia) que presenten cambios potencialmente significativos (PCS), en relación con el peso corporal, la prolactina y los siguientes parámetros metabólicos: concentración de glucosa en ayunas, concentración total de glucosa, colesterol total, colesterol asociado a LDL, colesterol asociado a HDL y triglicéridos totales |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visit 1, up to 1 year |
| Desde visita 1 hasta 1 año despues |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Number of patients with suicidal behaviors and ideations measured by Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
? Change from baseline in CGI-S and BPRS total score
? Change from baseline in BPRS total score
? A Kaplan-Meier time to either discontinuation due to lack of efficacy or initiation of an adjunctive antipsychotic treatment (whichever comes first for a patient) plot will be created |
Las variables de eficacia incluirán el cambio respecto al valor basal en la puntuación total de las escalas CGI-S y BPRS, así como en los dominios positivo, negativo y ansiedad-depresión de la escala BPRS. El cambio promedio observado entre la visita basal y cada una de las visitas posbasales.
el tiempo hasta la discontinuación por falta de eficacia o hasta el inicio del tratamiento antipsicótico complementario (Kaplan-Meier), lo que acontezca primero para cada paciente. No se generará ningún valor p. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visit 1, up to 1 year |
| Desde visita 1 hasta 1 año despues |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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