E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Bullous pemphigoid (BP) is the most frequent blistering autoimmune disease of the skin. The disease itself is characterized by the development of bullous lesions, frequently following a prodromal phase with severe itching. Between 10 to 30 percent of patients exhibit mucosal membrane involvement in addition to the skin lesions.
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Das Bullöse Pemphigoid ist die am häufigsten auftretende blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut. Die Krankheit ist charakterisiert durch die Bildung von blasigen Läsionen, häufig folgend auf eine prodromale Phase mit starkem Juckreiz. Bei zwischen 10-30 Prozent der Patienten ist zusätzlich zu den Hautläsionen auch die Schleimhaut betroffen. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bullous pemphigoid (BP) is the most frequent blistering autoimmune disease of the skin. |
Das Bullöse Pemphigoid (BP) ist die am häufigsten auftretende blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The aim of the pilot study is to gather data about recruitment potential, compliance to the interventional treatment, and adherence to planned study visits in order to decide about the feasibility of a phase III trial that will investigate, whether the relapse-free interval of patients suffering from bullous pemphigoid and treated with high-potent topical corticosteroids can be prolonged by additional oral application of simvastatin 40 mg daily. |
Ziel der Pilotstudie ist das Sammeln von Daten zum Rekrutierungspotential, der Compliance der Patienten bezüglich der Behandlung und der Teilnahme an den geplanten Studienvisiten. An Hand dieser Daten soll über die Feasibility einer Phase-III-Studie entschieden werden, die die Frage klären soll, ob eine zusätzliche orale Gabe von Simvastatin (40 mg pro Tag) bei Patienten mit bullösem Pemphigoid, die mit hochpotenten topischen Glukokortikoiden behandelt werden, zu einer Verlängerung des rezidivfreien Intervalls führt. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary endpoints see below |
Sekundäre Endpunkte siehe unten |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patients with newly diagnosed or relapsing bullous or pruriginous pemphigoid: The diagnosis is based on clinical symptoms typical for active bullous or pruriginous pemphigoid: blisters, urticarial plaques, pruriginous papules or eczematous skin alterations. The clinical extent of BP at screening must exceed values for BPDAI of ≥ 15 (15 or more of max. 240 without damage) or modified ABSIS of ≥ 5 (5 or more of max. 150). Newly diagnosed patients only: positive direct immunofluorescence (DIF) with linear deposition of IgG and/or C3 at the dermo-epidermal basal membrane zone All patients: 1. optional: skin biopsy (histological evidence for subepidermal blister formation) 2. IgG reactivity with blister roof of saline-split human skin using indirect immunofluorescence and IgG reactivity against BP180 and/or BP230 by ELISA • Male and female patients aged ≥55 years • Only confirmed postmenopausal female patients, whose last menorrhoea occurred more than 1 year ago. • Patients with newly diagnosed or relapsing bullous or pruriginous pemphigoid The diagnosis is based on clinical symptoms typical for active bullous or pruriginous pemphigoid. • Age ≥ 55 years • Written informed consent by patient or written informed consent of the patient’s legal representative • Karnofsky-Index ≥ 30%
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• Patienten mit klinischen Zeichen eines aktiven bullösen oder pruriginösen Pemphigoids (Neudiagnose oder Rezidiv). Die Diagnose basiert auf klinischen Symptomen des aktiven bullösen oder pruriginösen Pemphigoid: Blasen, urtikarielle Plaques, pruriginöse Papeln oder ekzematöse Hautveränderungen. Die klinische Ausdehnung des BP bei Screening muss folgende Werte übersteigen BPDAI ≥ 15 (15 oder mehr von max. 240 ohne damage) oder modified ABSIS ≥ 5 (5 oder mehr von max. 150). Nur Neudiagnosen: Positive direkte Immunfluoreszenz (DIF) mit linearer Ablagerung von IgG und/oder C3 an der dermo-epidermalen Basalmembran Alle Patienten: 1. optional: Hautbiopsie (histologischer Nachweis für subepidermale Blasenbildung) 2. IgG Reaktivität mit humaner Kochsalzspalthaut mittels indirekter Immunfluoreszenz und IgG Reaktivität gegen BP180 und/oder BP230 mittels ELISA • Männliche und weibliche Patienten Alter ≥55 Jahre • Nur gesichert postmenopausale Patientinnen, bei denen länger als 1 Jahr keine Menstruationsblutung mehr aufgetreten ist. • Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters • Karnofsky-Index ≥ 30%
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Predominant or exclusive mucosal involvement • Treatment with systemic corticosteroids >10mg prednisolone equivalent if systemic corticosteroids cannot be completely tapered until study visit 1 • Treatment with systemic corticosteroids ≤ 10mg prednisolone equivalent for a time period less than four weeks prior to randomisation • Hypersensitivity to Simvastatin or other ingredients of the IMPs • Treatment with topical calcineurin inhibitors, dapsone, immunosuppressive drugs (azathioprine, mycofenolate mofetil, cyclophosphamide, methotrexate, ciclosporin) or tetracyclines within the past month prior to randomisation • Treatment with intravenous immunoglobulins, immunoadsorption or TNF-alpha antagonists within the past 3 months prior to randomisation • Treatment with rituximab or leflunomide within the past 12 months prior to randomisation • Concurrent treatment with potent CYP3A4-inhibitors (itraconazole, ketoconazole, fluconazole, posaconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon) • Concurrent treatment with less potent CYP3A4-inhibitors (verapamil, diltiazem, voriconazol, danazol, fibrates, niacin, amiodarone, gemfibrozil, fusidic acid, consumption of grapefruit juice) • Treatment with simvastatin or other statins four weeks prior to randomisation • Chronic muscle diseases or increase of creatine kinase above 2.5fold of normal value • Hereditary muscle diseases in medical history • Contact hypersensitivity to clobetasol • Renal dysfunction (creatinine clearance<30ml/min according to the Cockcroft and Gault Formula (30)) • Untreated hypothyreosis • Active liver disease or prolonged increased transaminase levels >3x upper limit of normal and increased total bilirubin>3mg/dl • Alcohol dependency • poorly controlled diabetes mellitus (glycohaemoglobin > 8,0 %) • Inability to apply topical glucocorticoids and to comply with the protocol procedures for the duration of the study, including scheduled follow-up visits and examinations • Illiteracy or insufficient language skills (German) to complete the questionnaires • Simultaneous participation in another clinical trial except if that other trial does not affect the study as approved and documented by the principal investigators
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• Überwiegende oder ausschließliche Schleimhautbeteiligung • Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden > 10mg Prednisolon Äquivalent, wenn die systemischen Kortikosteroide nicht bis Studienvisit 1 vollständig abgesetzt werden können • Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden ≤ 10 mg Prednisolon Äquivalent über einen Zeitraum von weniger als 4 Wochen vor Randomisation • Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder anderen Bestandteilen der IMPs • Vorangegangene Therapie mit topischen Calcineurininhibitoren, Dapson, Immun-suppressiva (Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Methotrexat, Ciclosporin) oder Tetrazyklinen 4 Wochen vor Einschluss in die Studie • Vorangegangene Therapie mit intravenösen Immunglobulinen, Immunadsorption oder TNF-alpha Antagonisten während der letzten 3 Monate vor Einschluss in die Studie • Vorangegangene Therapie mit Rituximab oder Leflunomid während der letzten 12 Monate vor Einschluss in die Studie • Aktuelle Therapie mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) • Aktuelle Therapie mit weniger potenten CYP3A4-inhibitors (Verapamil, Diltiazem, Voriconazol, Danazol, Fibrate, Niacin, Amiodaron, Gemfibrozil, Fusidinsäure, Verzehr von Grapefruitsaft) • Behandlung mit Simvastatin oder anderen Statinen während der letzten 4 Wochen vor Randomisation • Chronische Muskelerkrankungen oder eine Erhöhung der Kreatinkinase auf das über 2,5-fache des Normwerts • Hereditäre Muskelerkrankungen in der Anamnese • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Clobetasol • Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30ml/min entsprechend der Cockcroft und Gault Formel (30) ) • Unbehandelte Hypothyreose • Aktive Lebererkrankungen oder dauerhaft erhöhte Transaminasewerte >3x der oberen Grenze des Normalwertes und erhöhtes Gesamtbilirubin > 3mg/dl • Alkoholabhängigkeit • Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c > 8,0 %) • Unfähigkeit, topische Kortikosteroide zu applizieren und mangelnde Compliance • Analphabetismus oder ungenügende Deutschkenntnisse zum Ausfüllen der Fragebögen • Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie, wenn diese die Teilnahme an der Studie beeinflusst
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Feasibility criteria: • Yearly accrual rate • Proportion of patients compliant with interventional treatment • Proportion of patients adhering to planned study visits
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Feasibility Kriterien: • Jährliche Rekrutierungsrate • Anteil der Patienten, die compliant bezüglich der Studienbehandlung sind • Anteil der Patienten, die an den geplanten Studienvisiten teilnehmen
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit 1 (day 0), Visit 2 (day 10), Visit 3 (day 30), Visit 4 (day 90), Visit 5 (day 120), Visit 6 (day 180), Visit 7 (day 270), Visit 8 (day 360) |
Visit 1 (Tag 0), Visit 2 (Tag 10), Visit 3 (Tag 30), Visit 4 (Tag 90), Visit 5 (Tag 120), Visit 6 (Tag 180), Visit 7 (Tag 270), Visit 8 (Tag 360) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Relapse-free survival (RFS) defined as the time interval from randomisation to relapse or death of the patient (This is the designated primary efficacy endpoint of the phase III trial). • Time to control of disease activity (defined as the time interval from randomisation to the time at which new lesions cease to form and established lesions begin to heal or pruritic symptoms start to abate) • Time to complete remission on minimal therapy (defined as the absence of new or established lesions or pruritus while patient is receiving minimal therapy for at least 2 months) • Duration of complete remission on minimal therapy (defined as the time interval from complete remission on minimal therapy to relapse) Clinical endpoints: • Cumulative dose of clobetasol cream • Change in clinical severity scores (modified ABSIS – Autoimmune bullous skin disorder intensity score, BPDAI – Bullous Pemphigoid Disease Activity Index) • Change in life quality questionnaires (EQ-5D, DLQI, GDS) • Serum concentration of autoantibodies during follow-up • Serum concentration of pro- and anti-inflammatory cytokines and other parameters during follow-up
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• Rezidivfreies Überleben definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zum Auftreten eines Rezidivs oder dem Tod des Patienten (dies ist das vorgesehene primäre Zielkriterium einer späteren Phase III Studie) • Dauer bis zur Krankheitskontrolle (definiert als der Zeitpunkt, an dem keine neuen Läsionen mehr auftreten, bestehende Läsionen zu heilen beginnen oder Juckreiz beginnt abzunehmen) • Dauer bis zum Erreichen der klinischen Remission (definiert als Abwesenheit neuer oder alter Läsionen und des Juckreizes für mindestens 2 Monate unter Minimaltherapie) • Dauer der klinischen Remission (definiert als Zeitintervall von der klinischen Remission bis zum Rezidiv unter Minimaltherapie) Klinische Endpunkte: • Kumulative Dosis der Clobetasol Creme • Änderungen der klinischen Scores (modifizierter ABSIS – Autoimmune bullous skin disorder intensity score, BPDAI – Pemphigus Disease Area Index) • Änderungen der Lebensqualitätsscores (EQ-5D, DLQI, GDS ) • Serumkonzentration der Autoantikörper während des Follow-ups • Serumkonzentration pro- und antiinflammatorischer Zytokine und weiterer Parameter während des Follow-ups
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit 1 (day 0), Visit 2 (day 10), Visit 3 (day 30), Visit 4 (day 90), Visit 5 (day 120), Visit 6 (day 180), Visit 7 (day 270), Visit 8 (day 360) |
Visit 1 (Tag 0), Visit 2 (Tag 10), Visit 3 (Tag 30), Visit 4 (Tag 90), Visit 5 (Tag 120), Visit 6 (Tag 180), Visit 7 (Tag 270), Visit 8 (Tag 360) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of the last subject undergoing the trial and data base closure |
Letzte Visite des letzten Studienpatienten und Datenbankschluss |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |