| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic severe cancer or non-cancer pain |
| Przewlekły, silny ból nowotworowy lub ból nienowotworowy |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe chronic pain |
| Silny przewlekły ból |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049475 |
| E.1.2 | Term | Chronic pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 10018065 - General disorders and administration site conditions |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that once daily administration of Hydromorphone HCl PR tablets XL is not inferior compared to a twice daily administration of Palladon® retard capsules at the same daily dosage. |
| Wykazanie, że podawanie raz na dobę chlorowodorku hydromorfonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (PR), XL nie jest mniej skuteczne od podawania dwa razy na dobę preparatu Palladon® w postaci kapsułek retard w takiej samej dawce dobowej. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• In case of non-inferiority, to demonstrate that once daily administration of Hydromorphone HCl PR tablets XL is more effective (superior) as twice daily administration of Palladon® retard capsules at the same daily dosage.
• To assess the safety and tolerability of once daily administration of Hydromorphone HCl PR tablets XL in comparison with twice daily administration of Palladon® retard capsules.
|
• W przypadku równoważności wykazanie, że podawanie raz na dobę chlorowodorku hydromorfonu w postaci tabletek PR, XL jest bardziej skuteczne niż podawanie dwa razy na dobę preparatu Palladon® w postaci kapsułek retard w takiej samej dawce dobowej.
• Ocena bezpieczeństwa i tolerancji podawania raz na dobę chlorowodorku hydromorfonu w postaci tabletek PR, XL w porównaniu z podawaniem dwa razy na dobę preparatu Palladon® w postaci kapsułek retard.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients ≥18 years of age.
2. Patients with chronic severe cancer or non-cancer pain.
3. Patients with predominantly non-neuropathic pain (assessed by the DN4 Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire).
4. Patients with documented history of chronic severe pain that requires around-the-clock opioid therapy and are likely to benefit from WHO step III opioid therapy for the duration of the study.
5. Women of childbearing potential agree to undergo pregnancy tests.
6. Patients willing and able (e.g. mental and physical condition) to participate in all aspects of the study, including use of medication, completion of subjective evaluations, attending scheduled visits, completing telephone contacts, and compliance with protocol requirements as evidenced by providing signed written informed consent.
7. For inclusion in double-blind treatment phase adequate analgesia (mean "current" pain intensity per day >0 mm and ≤40 mm on VAS) prior to randomisation for at least three consecutive days.
8. For inclusion in double-blind treatment phase stable analgesic requirements of at least 8 mg hydromorphone HCl per day prior to randomisation for at least three consecutive days (stable maintenance dose of hydromorphone; ≤2 doses of rescue medication per day), tolerable AEs.
|
1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Pacjenci z przewlekłym, silnym bólem nowotworowym lub nienowotworowym.
3. Pacjenci z bólem o przeważającym charakterze nieneuropatycznym (ocenionym na podstawie kwestionariusza DN4 Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire).
4. Pacjenci z udokumentowanym wywiadem obejmującym przewlekły, ciężki ból wymagający całodobowego leczenia opioidami, u których prawdopodobne jest odniesienie korzyści z leczenia opioidami zgodnie ze stopniem III wg WHO w czasie trwania badania.
5. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa, które zgodzą się na poddawanie się testom ciążowym.
6. Pacjenci, którzy chcą i są zdolni (np. w stanie psychicznym i fizycznym) do wzięcia udziału we wszystkich aspektach badania, łącznie ze stosowaniem leku, dokonywaniem subiektywnych ocen, przychodzeniem na umówione wizyty, kontaktowaniem się drogą telefoniczną i wypełnianiem wymogów protokołu, co zostanie poświadczone podpisaniem pisemnej świadomej zgody.
7. Do włączenia do fazy leczenia z podwójnie ślepą próbą – odpowiednie leczenie przeciwbólowe (średnie „bieżące” nasilenie bólu na dzień > 0 mm i ≤ 40 mm w skali VAS) przed randomizacją przez co najmniej trzy kolejne dni.
8. Do włączenia do fazy leczenia z podwójnie ślepą próbą – stałe zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe wynoszące co najmniej 8 mg chlorowodorku hydromorfonu dziennie przed randomizacją przez co najmniej trzy kolejne dni (stabilna dawka podtrzymująca hydromorfonu; ≤ 2 dawki leku ratunkowego dziennie), tolerowane działania niepożądane.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with any situation in which opioids are contra-indicated, severe respiratory depression with hypoxia and/or hypercapnia, severe chronic obstructive pulmonary disease, cor pulmonale, severe bronchial asthma, paralytic ileus.
2. Hypersensitivity to hydromorphone or any of the excipients of the study medication.
3. Patients requiring less than 8 mg or more than 32 mg hydromorphone HCl per day at the start of the double-blind treatment phase.
4. Surgery within 1 month prior to study start or anticipated or scheduled surgical intervention during the study.
5. Intravenous chemotherapy or radiotherapy for pain alleviation or neural blockade within 2 weeks prior to study start or anticipated or scheduled during the course of the study.
6. Known or suspected significant hepatic impairment (hepatic transaminases >3 times the upper limit of normal).
7. Known or suspected severe renal impairment (CRCL <30 ml/min) or patients with renal failure who are on any form of dialysis.
8. Known or suspected significant circulatory disturbance, hypotension, or circulatory shock.
9. Known or suspected clinically relevant endocrine disorder, such as myxoedema, not adequately treated hypothyroidism or adrenocortical insufficiency (e.g. Addison's disease).
10. Known or suspected clinically significant bowel disease (e.g. paralytic ileus, significant impairment of bowel motility severe enough to potentially result in ileus, obstructive or inflammatory bowel disease).
11. Known or suspected acute or chronic pancreatitis or biliary tract disease.
12. Any gastro-intestinal pathology or surgery or intractable vomiting likely to significantly influence drug absorption.
13. Inability to swallow the study drugs whole (e.g. due to dysphagia).
14. Known or suspected significant prostatic hypertrophy or urethral stricture severe enough to potentially result in urinary retention.
15. Known or suspected CNS depression (signs/symptoms: decreased vital signs, impaired thinking and perception, slurred speech, slowed reflexes, fatigue, decreased consciousness), coma, or convulsive disorder.
16. Known or suspected elevation of intracranial pressure.
17. Known or suspected acute alcoholism, delirium tremens, or toxic psychosis.
18. History of drug addiction or drug seeking behaviour.
19. Concomitant treatment with MAO inhibitors.
20. Pregnancy or breast-feeding. Women of childbearing potential unable or unwilling to practice adequate contraceptive measures. Reliable methods for women are hormonal contraceptives, surgical intervention (e.g. tubal ligation), intrauterine device (IUD) and sexual abstinence.
21. Any other condition of the patient that in the opinion of the investigator may compromise evaluation of the study treatment or may jeopardize patient's safety (e.g. risk of suicide), compliance or adherence to protocol requirements.
22. Previous enrolment in this study or participation in any other drug investigational trial within the past 30 days (or five half-lives whichever is longer) prior to enrolment.
23. Persons committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or the administrative authorities.
|
1. Pacjenci z dowolnym przeciwwskazaniem do stosowania opioidów, ciężką depresją oddechową z hipoksją i/lub hiperkapnią, ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, sercem płucnym, ciężką astmą oskrzelową, niedrożnością porażenną jelit.
2. Nadwrażliwość na hydromorfon lub którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w badanym leku.
3. Pacjenci wymagający mniej niż 8 mg lub więcej niż 32 mg chlorowodorku hydromorfonu dziennie w momencie rozpoczęcia fazy leczenia z podwójnie ślepą próbą.
4. Zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem badania lub spodziewana albo zaplanowana interwencja chirurgiczna w czasie trwania badania.
5. Dożylna chemioterapia lub radioterapia prowadzona w celu złagodzenia bólu lub blokada nerwowa w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania lub spodziewana bądź zaplanowana w czasie trwania badania.
6. Stwierdzone lub podejrzewane istotne upośledzenie czynności wątroby (transaminazy wątrobowe > 3 razy powyżej górnej granicy normy).
7. Stwierdzone lub podejrzewane ciężkie upośledzenie czynności nerek (CRCl < 30 ml/min) lub pacjenci z niewydolnością nerek, poddawani dowolnemu typowi dializy.
8. Stwierdzone lub podejrzewane istotne zaburzenie ze strony układu krążenia, hipotensja lub wstrząs krążeniowy.
9. Stwierdzone lub podejrzewane istotne klinicznie zaburzenie endokrynologiczne, takie jak obrzęk śluzowaty, nieleczona odpowiednio niedoczynność tarczycy lub niewydolność kory nadnerczy (np. choroba Addisona).
10. Stwierdzona lub podejrzewana klinicznie istotna choroba jelit (np. niedrożność porażenna, istotne upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego, które jest na tyle ciężkie, że potencjalnie może spowodować niedrożność porażenną, niedrożność lub zapalenie jelit).
11. Stwierdzone lub podejrzewane ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki lub choroba dróg żółciowych.
12. Dowolna patologia żołądkowo-jelitowa lub zabieg chirurgiczny dotyczący przewodu pokarmowego lub uporczywe wymioty, które mogą w sposób istotny wpłynąć na wchłanianie leku.
13. Niemożność połykania badanych leków w całości (np. z powodu dysfagii).
14. Stwierdzony lub podejrzewany istotny przerost prostaty lub zwężenie cewki moczowej na tyle poważne, że potencjalnie może doprowadzić do zastoju moczu.
15. Stwierdzona lub podejrzewana depresja OUN (objawy podmiotowe/przedmiotowe: obniżenie parametrów życiowych, upośledzone myślenie i percepcja, bełkotliwa mowa, spowolnione odruchy, zmęczenie, obniżona świadomość), śpiączka lub zaburzenie drgawkowe.
16. Stwierdzony lub podejrzewany wzrost ciśnienia śródczaszkowego.
17. Stwierdzony lub podejrzewany ostry alkoholizm, majaczenie alkoholowe (delirium tremens) lub psychoza toksyczna.
18. Uzależnienie od narkotyków lub zachowania obejmujące poszukiwanie środka odurzającego w wywiadzie.
19. Równoczesne stosowanie inhibitorów MAO.
20. Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa, które nie mogą lub nie chcą stosować odpowiednich środków antykoncepcyjnych. Skuteczne metody w przypadku kobiet to hormonalne środki antykoncepcyjne, zabieg chirurgiczny (np. podwiązanie jajowodów), wkładka wewnątrzmaciczna i abstynencja seksualna.
21. Jakiekolwiek inne schorzenie występujące u pacjenta, które w opinii badacza mogłoby zakłócić ocenę badanego leczenia lub które mogłoby narazić bezpieczeństwo pacjenta (np. ryzyko samobójstwa) lub uniemożliwić stosowanie się do wymogów protokołu.
22. Wcześniejsze włączenie do niniejszego badania lub udział w jakimkolwiek innym badaniu dotyczącym leku eksperymentalnego w ciągu ostatnich 30 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności, który okres jest dłuższy) przed włączeniem.
23. Osoby umieszczone w zakładzie wyrokiem sądu lub władz administracyjnych.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| the mean "current" Pain Internsity (PI) |
| średnia „bieżąca”intensywność bólu (Pain Intensity – PI) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| assessed over all time points (daily evaluations: 08:00 h / 12:00 h / 16:00 h / 20:00 h) of the last 5 treatment days of period 1 and 2 i.e. the "current" PIs at the four scheduled time points and the "current" PIs before administration of rescue medication (= overall "current" PI). |
| oceniane we wszystkich punktach czasowych (dziennie oceny: 08:00 h / 12:00 h / 16:00 h / 20:00 h) w ciągu ostatnich 5 dni leczenia w okresie 1 i 2 tj. "bieżąca" ocena nasilenia bólu (PI) w czterech ustalonych punktach czasowych i "bieżąca"ocena nasilenia bólu (PI)przed podaniem leku ratunkowego (= całkowita "bieżąca"ocena nasilenia bólu PI). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- the mean "recalled pain during night" for the last 5 treatment days of period 1 and 2
- the mean "recalled pain during day" for the last 5 treatment days of period 1 and 2
- the mean "current" PI, i.e. the "current" PIs at the four scheduled time points and the "current" PIs before administration of rescue medication, for each of the last 5 treatment days of period 1 and 2 (= mean "current" PI per day, e.g. mean "current" PI score on Day 9)
- the mean "current" PI for each of the four scheduled time points over the last 5 treatment days of period 1 and 2 (= mean "current" PI per time point; e.g. mean "current" PI score at 08:00 h)
overall effectiveness: assessed by patients and investigator
|
- Średni "zapamiętany ból w ciągu nocy" w ciągu ostatnich 5 dni leczenia w okresie 1 i 2
- Średni "zapamiętany ból w ciągu dnia" w ciagu ostatnich 5 dni leczenia w okresie 1 i 2
- Średnie "bieżące" nasilenie bólu (PI), czyli "bieżące" nasilenie bólu (PI) w czterech ustalonych punktach czasowych i "bieżące" nasilenie bólu (PI) przed podaniem leku ratunkowego, dla każdego z 5 ostatnich dni leczenia w okresie 1 i 2 (= średnie "bieżące" nasilenie bólu (PI)na dzień, np. średnia "bieżąca" ocena nasilenia bólu (PI) w dniu 9)
- średnie "bieżące" nasilenie bólu (PI) dla każdego z czterech ustalonych punktów czasowych w ciągu ostatnich 5 dni leczenia w okresie 1 i 2 (= średnie "bieżące" nasilenie bólu (PI) w punkcie czasowym, np. średnia "bieżąca" ocena nasilenia bólu (PI) o godzinie 08:00)
ogólna skuteczność: oceniona przez pacjentów i badaczy |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PI will be assessed four times daily (allowed deviation ±30 minutes) during the open-label titration / stabilisation period and during the two double-blind treatment periods at the following time points:
• 08:00 h (before drug intake),
• 12:00 h,
• 16:00 h,
• 20:00 h (before drug intake).
At these time points, patients will rate their "current" PI.
In addition, patient's will rate their "current" PI:
• before administration of any rescue medication.
overall effectiveness: assessed at the end of each treatment period (in the morning on Day 14 and Day 27 |
Nasilenie bólu (PI) będzie oceniane cztery razy dziennie (dopuszczalne odchylenie ± 30 minut) podczas fazy otwartej okresu ustalania wielkości dawki/stabilizacji oraz podczas dwóch okresów leczenia z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby w następujących punktach czasowych:
• 08:00 h (przed przyjęciem leku),
• 12:00 h,
• 16:00 h,
• 20:00 h (przed przyjęciem leku).
W tych punktach czasowych, pacjenci będą oceniać swoje "bieżące" nasilenie bólu (PI).
Ponadto, pacjent będą oceniać swoje "bieżące" nasilenie bólu (PI):
• przed podaniem jakichkolwiek leku ratunkowego.
ogólna skuteczność: oceniona na koniec każdego okresu leczenia (w godzinach porannych w dniu 14 i 27 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Germany |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Slovakia |
| Slovenia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study ends with the last visit of the last patient participating in the trial |
| Badanie kończy się wraz z ostatnią wizytą ostatniego pacjenta uczestniczącego w badaniu |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
