| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced NSCLC harbouring EGFR mutations (del19 or L858R). |
| Cancer de pulmón no microcítico avanzado con mutación del EGFR (deleciión del exón 19 o L858R) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) harbouring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations (exon 19 deletion (del19) or exon 21 mutation (L858R)). |
| Cancer de pulmón no microcítico avanzado con mutación del gen del EGFR (exón 19 o 21 (L858R) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine progression free survival (PFS) of patients with advanced non-squamous NSCLC harbouring at diagnosis EGFR mutations with and without T790M mutation, treated with the combination of erlotinib and bevacizumab.
Hypotheses of interest:
When treated with bevacizumab and erlotinib
a. Median PFS increases to 18 months for patients with EGFR T790M mutation
b. Median PFS is approximately 18 months or more in patients without EGFR T790M mutation. |
Objetivo principal
Determinar la supervivencia libre de progresión en pacientes con CPNM, avanzado, no epidermoide, portadores de mutaciones del EGFR, con o sin mutación T790M, en su diagnóstico y tratados con la combinación de erlotinib y bevacizumab.
Hipótesis de interés:
Mediante el tratamiento con bevacizumab y erlotinib
a. La mediana de la supervivencia libre de progresión se va a elevar a 18 meses en los pacientes con la mutación T790M del EGFR
b. La mediana de la supervivencia libre de progresión va a ser de aproximadamente 18 meses o más en los pacientes sin la mutación T790M del EGFR.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate secondary measures of clinical efficacy including overall survival (OS), time to treatment failure (TTF), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and duration of response (DR).
- To assess the safety and the tolerability of the erlotinib and bevacizumab combination.
- To evaluate the correlation of BRCA1 mRNA and AEG-1 mRNA expression and T790M with progression-free survival.
- To monitor EGFR mutations (including T790M) in serum longitudinally.
- To evaluate molecular biomarkers related to EGFR TKI and bevacizumab.
- To determine the feasibility of re-biopsies at the time of progression and geneexpression arrays for decision-making for second-line treatment
- To study the feasibility of recommending customized second-line chemotherapy based on BRCA1 and AEG-1 mRNA levels. |
Objetivos secundarios
- Evaluar los parámetros secundarios de eficacia clínica, tales como supervivencia global (SG), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de control de la enfermedad (TCE) y duración de la respuesta (DR).
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad
- Evaluar la correlación entre la expresión del ARNm de BRCA1 y el ARNm de AEG-1 y T790M con la supervivencia libre de progresión.
- Examinar las mutaciones del EGFR (incluida T790M) en suero
- Evaluar los biomarcadores moleculares relacionados con TKI del EGFR y bevacizumab.
- Determinar la viabilidad de la repetición de la biopsia el momento de la progresión y de la expresión génica (microarrays) en la toma de decisiones acerca del tratamiento de segunda línea.
- Estudiar la viabilidad de la recomendación de una quimioterapia de segunda línea personalizada en función de los niveles de ARNm de BRCA1 y AEG-1.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age ? 18 years
- ECOG performance status 0-2
- Adequate haematological function: haemoglobin > 9 g/dL, neutrophils count >1.5×109/L, platelet count > 100 × 109/L
- Adequate coagulation: INR ? 1.5
- Adequate liver function: Total bilirubin < 1.5 × ULN, ALT and/or AST < 2.5 ×ULN, alkaline phosphatase < 5 ULN, except in the presence of exclusive bone metastases and in the absence of any liver disorder.
- Adequate renal function: Calculated creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockroft-Gault) and proteinuria < 2+ (dipstick).
- Oral swallowing capability, patient capable of proper therapeutic compliance, and accessible for correct follow-up.
- Life expectancy of at least 2 months.
- Women of childbearing age, including women who had their last menstrual period in the last 2 years, must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days before beginning treatment.
- All sexually active men and women of childbearing age must use an effective contraceptive method during the study treatment and for a period of at least 12 months following the last administration of trial drugs.
- Written Informed Consent (IC) must be signed and dated by the patient and the investigator prior to any trial-related intervention for
a) trial treatment
b) tissue submission for central review and central EGFR testing
Disease characteristics
- Pathological diagnosis of predominantly non-squamous, non-small-cell lung cancer (NSCLC).
- TNM version 7 stage IV disease including M1a (malignant effusion) or M1b (distant metastasis), or locally advanced disease not amenable to curative treatment (including patients progressing after radio-chemotherapy for stage III disease).
- Measurable or evaluable disease (according to RECIST 1.1 criteria).
- Centrally confirmed EGFR exon 19 deletion (del19) or exon 21 mutation (L858R).
- Patients with asymptomatic and stable cerebral metastases |
Criterios de inclusión
Características de los pacientes
- Edad ≥ 18 años.
- Estado funcional (ECOG): 0-2.
- Función hematológica adecuada: hemoglobina > 9 g/dL, recuento de neutrófilos > 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas > 100 × 109/L.
- Coagulación adecuada: INR ≤ 1,5.
- Función hepática adecuada: bilirrubina total < 1,5 × LSN, ALT y/o AST < 2,5 × LSN, fosfatasa alcalina < 5 LSN, excepto en presencia de metástasis exclusivamente óseas y en ausencia de cualquier tipo de hepatopatía.
-Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado 50 mL/min (Cockroft-Gault) y proteinuria < 2+ (tiras reactivas).
- Capacidad de deglución oral, capacidad de cumplir adecuadamente con el tratamiento y accesibilidad para un seguimiento correcto del paciente.
- Esperanza de vida de como mínimo 2 meses.
- Las mujeres potencialmente fértiles, lo que incluye a las mujeres que hayan tenido su última menstruación en los 2 últimos años, deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (en suero u orina) practicada en el plazo de los 7 días antes del comienzo del tratamiento. No elegibles: las mujeres que están embarazadas o en periodo de lactancia.
- Todos los hombres sexualmente activos y las mujeres potencialmente fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante como mínimo los 12 meses siguientes a la última administración de los fármacos del ensayo. No elegibles: los hombres sexualmente activos y las mujeres potencialmente fértiles que no muestran su conformidad en utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio.
- Firma y fecha del documento de Consentimiento Informado (CI) por el paciente y el investigador antes de cualquier tipo de intervención del ensayo a fines de
a) Tratamiento del ensayo
b) Envío de tejido para su examen central y análisis central del EGFR
Características de la enfermedad
- Diagnóstico histológico de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) predominantemente no epidermoide. No elegibles: los pacientes con cualquier otro subtipo de cáncer de pulmón, los pacientes con CPNM mixto con cáncer predominantemente epidermoide o con cualquier componente de cáncer de células pequeñas.
- Enfermedad en el estadio IV de la clasificación TNM versión 7, lo que incluye la enfermedad M1a (derrame maligno) o M1b (metástasis a distancia), o enfermedad localmente avanzada no susceptibles de tratamiento curativo (lo que incluye a los pacientes con progresión de la enfermedad tras quimioradioterapia por estadio III). No elegibles: los pacientes candidatos para cirugía radical y/o quimioradioterapia con intención curativa.
- Enfermedad medible o evaluable (de acuerdo con los criterios RECIST 1.1). No elegibles: los pacientes con solo una lesión tumoral medible o evaluable que se haya resecado o irradiado antes de su potencial entrada en el estudio.
- Confirmación central de la delección del exón 19 (del19) o mutación del exón 21 (L858R) del EGFR. No elegibles: los pacientes en los que el laboratorio central no confirme el resultado de laboratorio local.
Nota: si el paciente necesita tratamiento inmediato, el investigador podrá registrarlo en función de la mutación determinada por el laboratorio local y comenzar tratamiento con la medicación del ensayo antes de su confirmación. Si el laboratorio central de referencia no confirmara el estado de mutación del EGFR, se retirará al paciente del tratamiento del estudio y se le someterá a una evaluación de fin del tratamiento. Se someterá a seguimiento al paciente conforme al protocolo (véase la sección 9).
-Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y estables serán elegibles para el estudio. No elegibles: los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o inestables que precisen tratamiento médico.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with increased risk of bleeding, defined by:
- major surgery or significant traumatic injury within 28 days prior to inclusion
- minor surgery (including permanent catheter insertion) within 24 hours prior to first treatment with bevacizumab
- history or evidence of bleeding diathesis or hereditary coagulopathy
- history of haemoptysis (defined as at least half a teaspoon?s emission of red blood) in the 3 months prior to inclusion)
- evidence by CT of tumor cavitations, or tumours invading or abutting major blood vessels
- uncontrolled hypertension (systolic blood pressure > 150 mm Hg and / or diastolic > 100 mm Hg)
- Patients with clinically significant cardiovascular diseases, including
- cerebral vascular accident (<6 months before inclusion)
- acute myocardial infarction (<6 months before inclusion)
- unstable angina
- congestive heart failure class > NYHA II
- serious cardiac arrhythmia requiring medication during the study and which could interfere with regularity of study treatment or is not controlled with medication.
- Patients with a history of thrombosis or thromboembolism in the 6 months prior to treatment
- Patients with gastrointestinal problems including
- intestinal transit problems (such as malabsorption syndrome, chronic intestinal inflammatory disease, or other pathologies that can alter absorption of the medication
- history of abdominal fistula, intestinal perforation or intra-abdominal abscess within 6 months prior to inclusion
- uncontrolled active peptic ulcer
- presence of trachea-oesophageal fistula.
- Patients with neurologic problems, including
- evidence of spinal cord compression
- significant neurological or psychiatric disorders (including dementia and epileptic seizures).
- Patients who have had in the past 5 years any previous or concomitant malignancy EXCEPT adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin, in situ carcinoma of the cervix or bladder, in situ breast carcinoma.
- Patients with any known significant ophthalmologic anomaly of the ocular surface.
- Patients with other serious diseases or clinical conditions, including but not limited to uncontrolled active infection and any other serious underlying medical processes that could affect the patient?s capacity to participate in the study.
- Known hypersensitivity to bevacizumab or erlotinib or any of its excipients.
- Patients who received prior chemotherapy for metastatic disease.
- Patients who received previous treatment for lung cancer with drugs targeting EGFR or VEGF.
- Patients who received treatment with an investigational drug agent during the 3 weeks before enrolment in the study.
- Patients with current or recent use (within the last 10 days) of full doses of anticoagulants or thrombolytics, either orally or parenterally. Use of anticoagulant prophylaxis is permitted (low dose heparin or aspirin <=325 mg, prophylactic FXa inhibitors).
- Patients with concurrent use of CYP3A4 inducers/inhibitors (such as, but not limited to, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin (TAO), voriconazole, or grapefruit or grapefruit juice). |
Criterios de exclusión
Enfermedades y procesos previos/concomitantes
- No elegibles: pacientes con aumento del riesgo de hemorragia, definido como:
- cirugía mayor o traumatismo importante dentro de los 28 días previos a la inclusión
- cirugía menor (incluida la colocación de un catéter permanente) en el plazo de las 24 horas previas al primer tratamiento con bevacizumab
- antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía hereditaria
- antecedentes de hemoptisis en los 3 meses previos a la inclusión
- evidencia por TAC de cavitaciones tumorales o de tumor que invade o que se encuentra en la proximidad de vasos sanguíneos importantes
- hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg).
- No elegibles: pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente importantes, tales como
- accidente cerebrovascular (<6 meses antes de la inclusión)
- infarto agudo de miocardio (<6 meses antes de la inclusión)
- angina inestable
- insuficiencia cardiaca congestiva de clase > NYHA II
- arritmia cardiaca grave que precise medicación durante el estudio y que pueda dificultar la regularidad del tratamiento del estudio o que no se controle con medicación.
- No elegibles: pacientes con antecedentes de trombosis o tromboembolia en los 6 meses previos al tratamiento.
- No elegibles: pacientes con problemas gastrointestinales, tales como
- problemas de tránsito intestinal (como síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal crónica u otras patologías que puedan alterar la absorción de la medicación)
- antecedentes de fístula abdominal, perforación intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la inclusión
- úlcera péptica activa no controlada
- presencia de fístula traqueoesofágica.
- No elegibles: pacientes con problemas neurológicos, tales como
- evidencia de compresión de médula espinal
- trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes (tales como demencia y crisis epilépticas).
- No elegibles: pacientes que hayan presentado en los últimos 5 años o que presenten en estos momentos cualquier neoplasia maligna, EXCEPTO el carcinoma cutáneo de células basales o escamosas tratado adecuadamente, el carcinoma in situ de cuello uterino o de vejiga y el carcinoma de mama in situ.
- No elegibles: pacientes con cualquier alteración oftalmológica importante de la superficie ocular. No se recomienda utilizar lentes de contacto.
- No elegibles: pacientes con otras enfermedades o procesos clínicos graves, tales como, entre otros, infecciones activas no controladas u otros procesos médicos subyacentes graves que puedan afectar a la capacidad del paciente para participar en el estudio.
- No elegibles: hipersensibilidad conocida al bevacizumab o al erlotinib o a cualquiera de sus excipientes.
Tratamiento previo, reciente o concomitante
- No elegibles: pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por enfermedad metastásica. Podrán ser elegibles los pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia neoadyuvante o adyuvante o quimioradioterapia definitiva para enfermedad localizada si la quimioterapia se hubiera suspendido como mínimo 6 meses antes de su entrada en el estudio.
- No elegibles: pacientes que hayan recibido tratamiento previo para el cáncer de pulmón con fármacos dirigidos frente a EGFR o VEGF. Podrán ser elegibles los pacientes con tratamiento intraocular previo con fármacos dirigidos frente a VEGF.
- No elegibles: pacientes que hayan recibido tratamiento con un producto en fase de investigación en el plazo de las 3 semanas previas a su entrada en el estudio.
- No elegibles: pacientes con uso actual o reciente (en los 10 últimos días) de dosis plenas de anticoagulantes o trombolíticos, ya sean orales o parenterales. Se permite la profilaxis anticoagulante (heparina a dosis bajas o ácido acetilsalicílico <=325 mg, inhibidores profilácticos del FXa).
- No elegibles: pacientes con uso actual de inductores/inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (tales como, entre otros, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazol, pomelo o zumo de pomelo).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Progression-free survival (PFS is defined as the time from the date of enrolment until documented progression or death, whichever occurs first) |
Supervivencia libre de progresión:
Esta es la variable principal. Se define como el tiempo entre la fecha del reclutamiento y la progresión documentada o el fallecimiento, eligiéndose el primero de estos sucesos que tenga lugar.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final evaluation will be done within 6 months after the last visit of the last patient, approximately 54 months after the inclusion of the first patient. |
| La evaluación final será realizada a los 6 meses de la última visita del último paciente, aproximadamente 54 meses después de la inclusión del primer paciente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS)
- Time to treatment failure (TTF)
- Objective response (OR)
- Adverse events graded according to CTCAE V4.0
- Disease control (DC)
- Duration of response (DR) |
- Supervivencia global (SG)
- Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT)
- Respuesta objetiva (RO)
- Grado de los acontecimientos adversos, según CTCAE V4.0
- Control de la enfermedad (CE)
- Duración de la respuesta (DR)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final evaluation will be done within 6 months after the last visit of the last patient, approximately 54 months after the inclusion of the first patient. |
| La evaluación final será realizada a los 6 meses de la última visita del último paciente, aproximadamente 54 meses después de la inclusión del primer paciente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patient accrual is expected to be completed within 12 months.
Patients will be followed until death ? thus follow-up estimated up to 3 years following the enrolment of the last patient. The trial will end with the preparation of the final report, scheduled for month 54 after the inclusion of first patient. |
| El reclutamiento de los pacientes se espera esté completado en 12 meses. Los pacientes se seguirán hasta el fallecimiento por lo que el seguimiento estimado será de 3 años desde el reclutamiento del último paciente. El ensayo finalizará con la preparación del informe final, programado alrededor de los 54 meses después de la inclusión del último paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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