| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heterozygous Familial Hypercholesterolemia |
| Hipercolesterolemia familiar heterocigota |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High blood cholesterol disorder that is passed down through families |
| Alto nivel de colesterol en sangre, desorden que pasa de padres a hijos. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Evaluate the efficacy of adding anacetrapib 100 mg for 52 weeks relative to placebo on plasma concentrations of LDL-C.
2. Evaluate the safety and tolerability of 52 weeks of treatment with anacetrapib 100 mg. |
1. Evaluar la eficacia de la incorporación de 100 mg de anacetrapib durante 52 semanas en comparación con placebo en relación a las concentraciones plasmáticas de C-LDL.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de un tratamiento de 52 semanas de duración con 100 mg de anacetrapib |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluate the efficacy of adding anacetrapib 100 mg for 52 weeks relative to placebo on plasma concentrations of HDL-C.
2. Evaluate the efficacy of adding anacetrapib 100 mg for 52 weeks relative to placebo on plasma concentrations of non-HDL-C.
3. Evaluate the efficacy of adding anacetrapib 100 mg for 52 weeks relative to placebo on plasma concentrations of apo B.
4. Evaluate the efficacy of adding anacetrapib 100 mg for 52 weeks relative to placebo on plasma concentrations of apo A-1.
5. Evaluate the efficacy of adding anacetrapib 100 mg for 52 weeks relative to placebo on plasma concentrations of Lp(a).
6. Evaluate the effects of cessation of anacetrapib 100 mg for 12 weeks on LDL-C, HDL-C, non-HDL-C, apo B, apo A-1, and Lp(a).
7. Evaluate the safety and tolerability of anacetrapib 12 weeks after cessation of
treatment. |
Evaluar
1.eficacia de la incorporación de anacetrapib 100mg durante 52sem en comparación con placebo en relación a las concentraciones plasmáticas de C-HDL
2.eficacia de la incorporación de anacetrapib 100mg durante 52sem en comparación con placebo en relación a las concentraciones plasmáticas de C no-HDL
3.eficacia de la incorporación de anacetrapib 100mg durante 52sem en comparación con placebo en relación a las concentraciones plasmáticas de apo B
4.eficacia de la incorporación de anacetrapib 100mg durante 52sem en comparación con placebo en relación a las concentraciones plasmáticas de apo A-1
5.eficacia de la incorporación de anacetrapib 100mg durante 52sem en comparación con placebo en relación a las concentraciones plasmáticas de Lp(a)
6.efectos de la interrupción del tratamiento con anacetrapib 100mg durante 12sem en los niveles de C-LDL;C-HDL;C no-HDL;apo B;apo A-1 y Lp(a)
7.seguridad y la tolerabilidad de anacetrapib a las 12sem de la interrupción del tratamiento |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Visit 1
Patients will be eligible to continue to Visit 2 if they meet the following criteria at
Visit 1:
a. Patient is male or female and >or=18 and <or=80 years of age on day of signing informed consent.
b. A patient who is of reproductive potential agrees to remain abstinent* or use (or have their partner use) 2 acceptable methods of birth control for the duration of the study. Acceptable methods of birth control are: intrauterine device (IUD), diaphragm with spermicide, condom, vasectomy and hormonal contraception.
Note: If oral hormonal contraception is used as one of the methods, hormonal contraceptives must have been used for at least 2 months prior to randomization for patients to be eligible for entry into the study.
A female patient who is not of reproductive potential is eligible without requiring the use of contraception. A female patient who is not of reproductive potential is defined as: one who has either 1) reached natural menopause defined as age 46 or older with a) 12 months of spontaneous amenorrhea or b) 6 months of spontaneous menorrhea with serum FSH levels in the postmenopausal range as determined by the central laboratory, 2) 6 weeks post surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy, or 3) bilateral tubal ligation.
*if required locally, two acceptable birth control methods must be used
a. Patient has been diagnosed with HeFH defined as:
- Documentation of known mutation in a copy of the patient?s LDL receptor, Apo B, or PCSK9 genes OR
- In the absence of a genetic diagnosis, a patient must have a documented history of one or more of the following:
- Documented history of untreated TC >290 mg/dL (7.5 mmol/L) OR
- untreated LDL-C >190 mg/dL (4.9 mmol/L)
AND at least ONE of the following:
-Documented history or presence of a tendinous or cutaneous xanthoma in the patient or a first-degree relative
- Documented history or presence of a mutated copy of the LDL receptor or apo B gene in an adult first-degree relative or biological offspring
- Documented history in a first-degree adult relative with untreated TC >350 mg/dL (9.1 mmol/L) or untreated LDL-C>190 mg/dL (4.9 mmol/L)
- Documented history in a first degree relative <18 years of age with untreated TC >280 mg/dL (7.2 mmol/L) or LDL-C >160 mg/dL (4.1 mmol/L)
- Documented history in a first degree relative of premature coronary artery disease or sudden death from natural causes prior to age 55 years if male or prior to age 60 years if female
b. LDL-C >100 mg/dL (2.59 mmol/L) without documented history of CVD or LDL-C >70 mg/dL (1.81 mmol/L) with documented history of CVD
c. Patients have been treated with an optimal dose of statin (i.e. one of the following) for at least 6 weeks prior to Visit 1:
- simvastatin 40 mg or 80 mg
- atorvastatin 20 mg, 40 mg or 80 mg
- rosuvastatin 5 mg, 10 mg, 20 mg or 40 mg
- pitavastatin 4 mg
- lovastatin 80 mg
- pravastatin 80 mg
Note: Patients are expected to take statin under supervision of their treating physician in accordance with statin product circular in that region.
d. Patient has a TG <400 mg/dL (4.52 mmol/L).
e. Patient has creatine phosphokinase (CPK) <or=2 x upper limit of normal (ULN) [per central laboratory reference ranges].
f. Patient has alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST)<or=2 x upper limit of normal (ULN) [per central laboratory reference ranges].
g. Subjects provide written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
Note: Patient with laboratory values outside ranges described in the protocol may, at the discretion of the investigator, have ONLY ONE repeat determination performed and if the repeat value satisfies the criterion patient may continue.
Visit 3
Patients are eligible for randomization if they meet the following criteria at Visit 3.
Patient is greater than 75% compliant with study medication during the single-blind placebo run-in phase or in the opinion of the investigator, compliance will improve following additional counseling. |
Visita 1
Los pacientes serán elegibles para continuar a la visita 2 si cumplen los siguientes criterios en la visita 1:
Visita 1
a. El paciente es hombre o mujer y tiene entre 18 y 80 años el día en que firme el consentimiento informado.
b. En el caso de los pacientes con posibilidad de concebir, aceptan someterse a abstinencia sexual* o utilizar (o hacer que su pareja utilice) 2 métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio. Algunos ejemplos de métodos anticonceptivos aceptables son: dispositivo intrauterino (DIU), diafragma con espermicida, preservativo, vasectomía y anticonceptivos hormonales.
Nota: en caso de utilizarse anticonceptivos hormonales como uno de los métodos, estos deberán haberse utilizado durante al menos 2 meses antes de la asignación aleatoria de los pacientes para considerarlos elegibles para su inclusión en el estudio.
Las pacientes de sexo femenino sin posibilidad de concebir, se considerarán elegibles sin necesidad de utilizar un método anticonceptivo. Se entiende por pacientes de sexo femenino sin posibilidad de concebir: aquella que 1) ha alcanzado la menopausia natural, definida a la edad de 46 años o más tras a) 12 meses de amenorrea espontánea o b) 6 meses de amenorrea espontánea con niveles de FSH sérica dentro del rango postmenopáusico confirmados por el laboratorio central, 2) 6 semanas después de una ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía o 3) ligadura bilateral de trompas.
*Se deberán utilizar los dos métodos anticonceptivos aceptables, según se exija en cada región.
a. Paciente diagnosticado con HFH, definido como:
- Documentación de mutación conocida en una copia de los genes del receptor de LDL, Apo B o PCSK9 del paciente O
- En ausencia de un diagnóstico genético, el paciente deberá presentar antecedentes documentados de uno o más de los siguientes factores:
- Antecedentes documentados de TC >290 mg/dl (7,5 mmol/l) no tratado O
- C-LDL >190 mg/dL (4,9 mmol/L) no tratado
Y por lo menos UNO de los factores siguientes:
- Antecedentes documentados o presencia de xantoma tendinoso o cutáneo en el paciente o en un familiar de primer grado
- Antecedentes documentados o presencia de una copia mutada del receptor de LDL o del gen Apo B en un familiar adulto de primer grado o descendencia biológica
- Antecedentes documentados en un familiar adulto de primer grado de TC >350 mg/dL (9,1 mmol/L) o C-LDL >190 mg/dL (4,9 mmol/L) no tratados
- Antecedentes documentados en un pariente de primer grado menor de 18 años de edad de TC >280 mg/dL (7,2 mmol/L) o C-LDL >160 mg/dL (4,1 mmol/L) no tratados
- Antecedentes documentados en un familiar de primer grado de cardiopatía coronaria arterial prematura o muerte súbita por causas naturales antes de los 55 años de edad en el caso de los hombres, o de los 60 años de edad en el caso de las mujeres
b. C-LDL >100 mg/dL (2,59 mmol/L) sin antecedentes documentados de ECV o C-LDL >70 mg/dL (1,81 mmol/L) con antecedentes documentados de ECV
c. Los pacientes han recibido tratamiento con una dosis óptima de estatinas (a saber, una de las indicadas a continuación) durante por lo menos 6 semanas antes de la visita 1:
- simvastatina 40 mg u 80 mg
- atorvastatina 20 mg, 40 mg u 80 mg
- rosuvastatina 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg
- pitavastatina 4 mg
- lovastatina 80 mg
- pravastatina 80 mg
Nota: se presupone que los pacientes tomarán estatinas bajo la supervisión de un médico que controle el tratamiento y conforme a las recomendaciones del prospecto del producto en dicha región.
d. El paciente presenta niveles de TG < 400 mg/dL (4,52 mmol/L).
e. El paciente presenta niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) <o= 2 veces el límite superior a normal (LSN) [según los intervalos de referencia del laboratorio central].
f. El paciente presenta niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) <o= 2 veces el límite superior normal (LSN) [según los intervalos de referencia del laboratorio central].
g. Los sujetos deben proporcionar su aceptación/consentimiento informado para el ensayo. El sujeto podrá también proporcionar su aceptación/consentimiento informado para futuras investigaciones biomédicas. Sin embargo, el sujeto podría participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en el subensayo de futuras investigaciones biomédicas.
Nota: los pacientes que presenten valores de laboratorio fuera de los rangos descriptos en el protocolo podrán, a discreción del investigador, disponer de SÓLO UNA repetición de las pruebas y, si en este caso el valor obtenido cumple con los criterios, el paciente podrá continuar.
Visita 3
Los pacientes serán elegibles para su aleatorización, si cumplen los siguientes criterios en la visita 3.
El paciente ha cumplido en más de un 75% con la medicación del estudio durante la fase de preinclusión con placebo a simple ciego o, según la opinión del investigador, su cumplimiento mejorará con el debido asesoramiento. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Visit 1
Exclusion Criteria Based on Medical History or Laboratory Abnormalities
a. Patient receives treatment with LDL apheresis.
b. Patient has homozygous familial hypercholesterolemia.
c. Patient has severe chronic heart failure defined by New York Heart Association (NYHA) Classes III or IV.
d. Patient has uncontrolled cardiac arrhythmias, MI, PCI, CABG, unstable angina, or stroke within 3 months prior to Visit 1.
e. Patient has uncontrolled hypertension defined as follows:
- Sitting diastolic blood pressure >or=100 mmHg, or sitting systolic blood pressure >or=160 mm Hg (non-diabetic patients).
OR
- Sitting diastolic blood pressure >or=90 mmHg, or sitting systolic blood pressure >or=150 mm Hg (diabetic patients).
f. Patient has uncontrolled endocrine or metabolic disease known to influence serum lipids or lipoproteins (i.e., secondary causes of hyperlipidemia).
Note: Patients with thyroid stimulating hormone (TSH) values outside the central
laboratory normal range who are determined to be without symptoms of either hypo- or hyperthyroidism may be allowed in the study if, after review by the Investigator and Project Physician, the patient is deemed not to have clinically significant thyroid hormone excess or deficiency.
g. Patient has active or chronic hepatobiliary, hepatic or gall bladder disease. Note: Patients with chronic hepatitis B or C or non-alcoholic steatosis are allowed in the study if ALT and AST are within protocol-specified range listed in the inclusion criteria.
h. Patient has eGFR <30 mL/min/1.73m2 based on 4-variable MDRD (Modification
of Diet in Renal Disease) equation, nephrotic syndrome or other clinically significant renal disease.
i. Patient has history of mental instability, drug/alcohol abuse within the past 5 years or major psychiatric illness inadequately controlled and unstable.
j. Patient is pregnant or breast-feeding, or plans to become pregnant.
k. Patient has history of ileal bypass, gastric bypass, or other significant condition associated with malabsorption.
l. Patient is human immunodeficiency virus (HIV) positive (as assessed by medical history).
m. Patient has a history of malignancy <or=5 years prior to signing informed consent, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer.
n. Patient has donated blood products or has had phlebotomy of >300 mL within 8 weeks of signing informed consent, or intends to donate 250 mL of blood products or receive blood products within the projected duration of the study.
o. Patient has a history or current evidence of any condition, therapy, lab abnormality or other circumstance that might confound the results of the study, or interfere with the patient?s participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the patient to participate.
Exclusion Criteria Based on Concomitant Therapy
p. Patient is currently taking medications that are potent inhibitors or inducers of CYP3A4 (including but not limited to cyclosporine, systemic itraconazole or ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, or telithromycin, nefazodone, protease inhibitors, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin, St John?s wort) or has discontinued treatment <3 weeks prior to Visit 1. Consumption of >1 liter of grapefruit juice per/day is also prohibited.
q. Patient is currently participating or has participated in a study with an investigational compound or device within 3 months of signing informed consent.
r. Patient consumes more than 2 alcoholic drinks per day.
s. Patient is receiving treatment with systemic corticosteroids.
Note: Treatment with corticosteroids used as replacement therapy for pituitary/adrenal
disease is acceptable; however, the patient must be on a stable regimen for at least 6 weeks prior to Visit 1.
t. Patient is taking systemic anabolic agents. |
Visita 1
Criterios de exclusión basados en anomalías en la historia clínica o análisis de laboratorio
a.El paciente recibe tratamiento con aféresis de LDL.
b.El paciente padece hipercolesterolemia familiar homocigota.
c.El paciente padece insuficiencia cardiaca crónica severa de Clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
d.El paciente padece arritmias cardiacas no controladas, IM, ICP, CABG, angina inestable o apoplejía en los 3 meses anteriores a la visita 1.
e.El paciente padece hipertensión no controlada, definida como:
-Presión arterial diastólica (sentado) >o=100 mmHg, o presión arterial sistólica (sentado) >o= 160 mmHg (pacientes no diabéticos).
O
-Presión arterial diastólica (sentado) >o= 90 mmHg, o presión arterial sistólica (sentado) >o= 150 mmHg (pacientes diabéticos).
f.El paciente padece una enfermedad endocrina o metabólica no controlada que se sabe que afecta a los niveles de lípidos séricos o de lipoproteínas (causas secundarias a la hiperlipidemia).
Nota: los pacientes con valores de TSH (hormona estimulante de la tiroides) fuera del rango normal establecido por el laboratorio central que no presenten síntomas de hipo- o hipertiroidismo podrán ser incluidos en el estudio si, tras una revisión por parte del Investigador y del Médico del estudio, se determinase que el paciente no tiene un exceso o deficiencia de hormona tiroidea clínicamente significativos.
g.El paciente padece enfermedad hepática, hepatobiliar o vesicular activa o crónica. Nota: los pacientes con hepatitis B o C crónica o esteatosis no alcohólica podrán ser incluidos en el estudio si los niveles de ALT y AST se encuentran dentro del rango especificado para el protocolo en los criterios de inclusión.
h.El paciente presenta eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 basado en una ecuación MDRD (modificación de la dieta en la enfermedad renal) de 4 variables, síndrome nefrótico u otra enfermedad renal significativa desde el punto de vista clínico.
i.El paciente tiene antecedentes de inestabilidad mental, alcoholismo o drogadicción en los últimos 5 años, o enfermedad psiquiátrica grave indebidamente controlada e inestable.
j.La paciente está embarazada o en periodo de lactancia, o tiene previsto concebir.
k.El paciente presenta un historial con derivación ileal, derivación gástrica u otra afección significativa asociada a una absorción insuficiente.
l.El paciente ha obtenido un resultado positivo de VIH, y así lo confirma su historia clínica.
m.El paciente tiene antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la firma del consentimiento informado, salvo cáncer de células basales, cáncer cutáneo de células escamosas o cáncer cervical in situ, debidamente tratados.
n.El paciente ha donado hemoderivados o se ha sometido a una flebotomía de mas de > 300 ml en las 8 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado, o tiene la intención de donar 250 ml de sangre o hemoderivados, o recibir, hemoderivados durante el periodo de duración prevista del estudio.
o.El paciente tiene antecedentes o en la actualidad presenta evidencias de cualquier afección, terapia, anomalía en resultados de laboratorio u otras circunstancias que pudieran confundir los resultados del estudio o interferir en la participación del paciente durante el estudio, de forma tal que su participación no resulte de interés.
Criterios de exclusión basados en terapias concomitantes
p.El paciente está tomando medicamentos que resultan ser potentes inhibidores o inductores de la enzima CYP3A4 (que incluyen, pero no se limitan a, ciclosporina, itraconazol o ketoconazol sistémicos, eritromicina, claritromicina, o bien telitromicina, nefazodona, inhibidores de las proteasas, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina o hipérico) o ha interrumpido el tratamiento con cualquiera de estas sustancias menos de 3 semanas antes de la visita 1. El consumo de más de 1 litro de zumo de pomelo al día también está prohibido.
q.El paciente participa o ha participado en un estudio con un producto en investigación o producto sanitario en los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
r.El paciente consume más de 2 bebidas alcohólicas al día.
s.El paciente está bajo tratamiento con corticoesteroides sistémicos.
Nota: se admitirá el tratamiento con corticoesteroides utilizados como terapia de sustitución en caso de enfermedad pituitaria o adrenal; no obstante, el paciente deberá haber seguido un régimen estable durante al menos 6 semanas antes de la visita 1.
t.El paciente está tomando agentes anabólicos sistémicos. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple timepoints. Please refer to protocol for details. |
| Diversos momentos de evaluación. Consúltese el protocolo para mayor información |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| HDL-C, non HDL-C, Apo B, ApoA-I, Lp(a), TC, TC/HDL-C, LDL-C/HDL-C, Apo B/Apo A-1, LDL-C/Apo B, Apo E, and lipoprotein sub-fractions. |
| C-HDL, C no-HDL, Apo B, Apo A-I, Lp(a), CT, CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL, Apo B/Apo A-1, C-LDL/Apo B, Apo E y subfracciones de lipoproteínas. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple timepoints. Please refer to protocol for details. |
| Diversos momentos de evaluación. Consúltese el protocolo para mayor información |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Norway |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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