| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with advanced solid tumors, non-hodgkin lymphoma (NHL) and multiple myeloma (MM). |
| Tumores sólidos avanzados, linfoma no Hodgkin (LNH) o mieloma múltiple (MM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Certain types of cancer that do not respond to treatment or for whom no standard anticancer therapy exists |
| Ciertos tipos de cáncer que no responden al tratamiento o para los que no existe una terapia estándar contra el cáncer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Determine the safety and tolerability of CC-115 when administered orally and to define the Non-Tolerated Dose and the Maximum Tolerated Dose.
2. Determine the PharmacoKinetics of CC-115. |
1.Determinar la seguridad y la tolerabilidad de CC-115 por vía oral y definir la dosis no tolerada (DNT) y la dosis máxima tolerada (DMT).
2.Determinar la farmacocinética (FC) de CC-115. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluate the extent of inhibition of phosphorylation of S6RP and/or 4E-BP1 for mTORC1 activity and AKT and/or other relevant biomarkers for mTORC2 activity, in blood, skin and/or tumor biopsies/aspirates, when available before and during treatment with CC-115.
2. Evaluate the inhibition of DNA-PK activity in skin samples irradiated by UV light and/or tumor biopsies/aspirates using pDNA-PK S2056 and/or other relevant biomarkers for DNA damage pathways before and during CC-115 treatment.
3. Provide information on the efficacy of CC-115. |
1.Evaluar el grado de inhibición de la fosforilación de S6RP y/o 4E-BP1 por la actividad de mTORC1 y AKT y/o otros biomarcadores relevantes por la actividad de mTORC2 en muestras séricas, cutáneas y/o biopsias/aspirados tumorales, cuando estén disponibles antes y durante el tratamiento con CC-115.
2.Evaluar la inhibición de actividad de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) en muestras cutáneas sometidas a radiación UV y/o biopsias/aspirados tumorales con pADN-PK S2056 y/o otros biomarcadores relevantes de las vías de daño al ADN antes y durante el tratamiento con CC-115.
3.Evaluar la eficacia de CC-115. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Please refer to protocol section 7.2 for the complete inclusion criteria, which are summarized below.
?Men and women, 18 years or older, with histological or cytological confirmation of advanced unresectable solid tumors, non-hodgkin?s lymphoma (NHL), or multiple myeloma (MM), including those who have progressed on (or not been able to tolerate) standard anticancer therapy or for whom no other conventional therapy exists. Ewing?s sarcoma (ES) subjects may be 12 years or older.
?Consent to screening tumor biopsy (Part A optional; Part B mandatory except as specified for individual tumor types)
?ECOG PS 0 or 1
?Laboratory values: Absolute neutrophil count (ANC) >= 1.5 x 10^9/L; hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl; platelets >= 100 x 10^9/L; potassium within normal range or correctable with supplements; AST/SGOT and ALT/SGPT <= 2.5 x ULN or <= 5.0 x ULN if liver tumor is present; serum total bilirubin <= 1.5 x ULN; serum creatinine <= 1.5 x ULN or 24-hr clearance >= 50 mL/min; negative serum or urine pregnancy test within 72 hrs before starting study treatment in females of childbearing potential
Dose expansion part (Part B) of the protocol only:
?Consent to retrieve formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) archival tumor tissue; an exemption waiver may be granted by the Sponsor in exceptional circumstances.
?Histologically-confirmed tumors of the following types. Please refer to the specific inclusion criteria applicable to each tumor type, described in protocol section 7.2, which are in addition to, or supersede, the above criteria where applicable:
-Glioblastoma multiforme (GBM) or gliosarcoma, excluding WHO Grade IV oligoastrocytoma
-Head & neck squamous cell cancer (HNSCC)
-Triple negative breast cancer (TNBC)
-Hormone receptor-positive breast cancer (HRPBC)
-Castration-resistant prostate cancer (CRPC)
-Ewings Family of Sarcomas |
Por favor consulte la sección 7.2 del protocolo para los criterios de inclusión completos, que se resumen a continuación:
?Hombres y mujeres mayores de 18 años con confirmación histológica o citológica de tumores sólidos avanzados no resecables, LNH o MM, incluidos aquellos que han progresado en el tratamiento habitual contra el cáncer o que no lo han podido tolerar o para quienes no exista ningún otro tratamiento estándar. Con Sarcoma Ewing deben ser de 12 años o mayor.
?Consentimiento para la biopsia tumoral de selección (Parte A opcional; Parte B obligatoria excepto lo especificado para tipos tumorales individuales).
?EF ECOG de 0 o 1
?Los siguientes valores analíticos:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 109/l.
-Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dl.
-Trombocitos (Trb) >= 100 x 109/l.
-Potasio dentro del intervalo normal o corregible con suplementos.
-AST/SGOT y ALT/SGPT <= 2,5 x límite superior normal (LSN) o <= 5,0 x LSN si hay tumor hepático.
-Bilirrubina total en suero <= 1,5 x LSN.
-Creatinina sérica <= 1,5 x LSN o aclaramiento a 24 horas >= 50 ml/min.
-Prueba de embarazo negativa en suero u orina en las 72 horas antes de empezar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil.
Para la parte de ampliación de la dosis (Parte B) de este protocolo:
?Consentimiento del sujeto para obtener tejido tumoral de archivo fijado en formalina incluido en parafina (FFIP), en bloques tumorales o muestras seccionadas y montadas. En circunstancias excepcionales el Promotor concederá una cláusula de exención sólo para este criterio.
?Tumores confirmados desde el punto de vista histológico de los tipos siguientes. Los criterios específicos de cada tipo son adicionales o sustitutivos de los criterios anteriores cuando proceda:
a.Glioblastoma multiforme (GBM) o gliosarcoma,excluido el oligoastrocitoma de grado IV de la OMS
b.Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC).
c.Cáncer de mama triple negativo (CMTN).
d.Cáncer de mama positivo para receptores hormonales (CMRH).
e.Cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC).
f.Familia de sarcomas de Ewings |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Please refer to protocol section 7.2 for the complete exclusion criteria, which are summarized below.
?Symptomatic central nervous system metastases
?Known acute or chronic pancreatitis
?Any peripheral neuropathy >= NCI CTCAE grade 2
?Persistent diarrhea or malabsorption >= NCI CTCAE grade 2, despite medical management. Impaired ability to swallow
?Impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases, including any of the following: LVEF < 45% as determined by MUGA scan or ECHO; complete left bundle branch, or bifasicular, block; congenital long QT syndrome; persistent or history of clinically meaningful ventricular arrhythmias or atrial fibrillation; QTcF > 460 msec on screening ECG (mean of triplicate recordings); unstable angina pectoris or myocardial infarction <= 3 months prior to starting CC-115; other clinically significant heart disease such as congestive heart failure requiring treatment or uncontrolled hypertension (blood pressure >= 160/95 mmHg)
?Diabetes mellitus on active treatment, or subjects with either fasting blood glucose (FBG) >= 126 mg/dL (7.0 mmol/L), or HbA1c >= 6.5%
?Other concurrent severe and/or uncontrolled concomitant medical conditions (e.g. active or uncontrolled infection) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol
?Prior systemic cancer-directed treatments or investigational modalities <= 5 half lives or 4 weeks, whichever is shorter, prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy
?Major surgery <= 2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy
?Pregnancy or breast feeding
?Adults of reproductive potential not employing two forms of birth control (defined in protocol section 7.2):
?Known HIV infection
?Known chronic hepatitis B or C virus (HBV/HCV) infection, unless this is comorbidity in subjects with HCC
?Concurrent active second malignancy for which the subject is receiving therapy, excluding non-melanomatous skin cancer or carcinoma in situ of the cervix
Dose expansion part (Part B) of the protocol only:
?Prior treatment with agents targeting both mTOR complexes (dual TORC1+TORC2 inhibitors) and/or PI3K/AKT pathways. However, prior treatment with isolated TORC1 inhibitors (e.g., rapalogs) is allowed in both parts of this study. |
1.Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central.
2.Pancreatitis aguda o crónica conocida.
3.Cualquier neuropatía secundaria >= grado 2 de los CTCAE del NCI.
4.Diarrea persistente o malabsorción >= grado 2 de los CTCAE del NCI a pesar de la atención médica. Deterioro de la capacidad de deglución.
5.Deterioro del funcionamiento cardíaco o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:
?FEVI < 45% de acuerdo con el análisis MUGA o ECO.
?Bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo bifascicular.
?Síndrome congénito del intervalo QT largo.
?Arritmias ventriculares persistentes o antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas o fibrilación auricular.
?QTcF > 460 milisegundos en el ECG en la selección (media de registros por triplicado).
?Angina de pecho inestable o infarto de miocardio <= 3 meses antes de iniciar el tratamiento con CC-115.
?Otra cardiopatía clínicamente significativa como insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento o hipertensión no controlada (presión arterial >= 160/95 mmHg).
6.Diabetes mellitus en tratamiento activo o sujetos con alguna de las siguientes circunstancias:
a.Glucosa en sangre preprandial (GSP) >= 126 mg/dl (7,0 mmol/l).
b.HbA1c >= 6,5%.
7.Otras enfermedades concomitantes no controladas, concurrentes y graves (por ej.: infección activa o no controlada) que pudieran causar riesgos para la seguridad no aceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
8.Tratamientos sistémicos contra el cáncer o modalidades en fase de investigación <= 5 vidas medias o 4 semanas, lo que dure menos tiempo, antes de administrar el medicamento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dichos tratamientos.
9.Cirugía mayor <= 2 semanas antes de iniciar la administración del medicamentos del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
10.Embarazo o lactancia materna.
11.Adultos en edad fértil que no utilicen dos métodos anticonceptivos:
c.Las mujeres en edad fértil deberán aceptar el uso simultáneo de dos formas adecuadas de métodos anticonceptivos (uno tiene que ser no hormonal) desde el momento en que den el consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis de CC-115. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se hayan sometido a histerectomía u ooforectomía bilateral o que no hayan llegado a la menopausia de manera natural (es decir, que no hayan menstruado en absoluto) durante > 24 meses consecutivos.
d.Los hombres, incluidos aquellos que se hayan realizado una vasectomía, deben aceptar el uso de anticoncepción de barrera (es decir, preservativo) y otro método (p. ej.: espermicida) cuando tengan relaciones sexuales reproductivas con una mujer en edad fértil durante el periodo comprendido entre la firma del consentimiento informado para la participación en el estudio y los 28 días siguientes a la última dosis de CC-115.
12.Infección por el virus VIH conocida.
13.Hepatitis B crónica o infección por el virus C (VHB/VHC) conocida a menos que sea una comorbilidad en sujetos con HCC.
14.Cualquier enfermedad, anomalía analítica o enfermedad psiquiátrica, incluida la incapacidad para ingerir cápsulas, que evitaría que los sujetos participaran en el estudio.
15.Cualquier enfermedad que incluya la presencia de anomalías analíticas, que pusiera a los sujetos en un riesgo inaceptable si fueran a participar en el estudio.
16.Cualquier enfermedad que confunda la capacidad de interpretación de los datos del estudio.
17.Neoplasia maligna secundaria activa concurrente por la que el sujeto esté recibiendo un tratamiento, excluido el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma de cuello de útero in situ.
18.Solo Parte B: tratamiento anterior con agentes dirigidos tanto a los complejos mTOR (inhibidores duales TORC1+TORC2) como a las vías de PI3K/AKT. Sin embargo, el tratamiento previo con inhibidores aislados de TORC1 (por ej.: rapalogos) está permitido en ambas partes de este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. The following safety endpoints: DLTs, NTD and MTD, evaluated using the NCI CTCAE criteria Version 4.
2. PK endpoints: Cmax, AUC, tmax, t1/2, CL/F, Vz/F and Accumulation Index of CC-115. |
1.Los siguientes criterios de valoración de la seguridad: TLD, DNT y DMT, evaluadas mediante los criterios CTCAE del NCI, Versión 4.
2.Criterios de valoración farmacocinética: Cmáx, ABC, tmáx, t1/2, CL/F, Vz/F e índice de acumulación de CC-115. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| DLT/NTD or MTD are not time-related endpoints |
| TLD, DNT y DMT son criterios de valoración no relacionados con el tiempo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Biomarker inhibition, determined by change in the levels of phosphorylation of S6RP, and/or 4E-BP1, and/or AKT, and/or other relevant biomarkers in blood, skin and/or tumor biopsies/aspirates, when available.
2.Inhibition of UV-stimulated DNA-PK activity determined by levels of pDNA-PK and/or other relevant biomarkers in skin and/or tumor biopsies/aspirates, when available.
3.Antitumor efficacy, determined by response rates of each tumor type using tumorappropriate response criteria. |
1.Inhibición de biomarcadores, determinados por la variación de los niveles de fosforilación de S6RP, y/o 4E-BP1, y/o AKT, y/u otros biomarcadores relevantes en sangre, piel y/o biopsias/aspirados tumorales, de estar disponibles.
2.Inhibición de la actividad de la ADN-PK estimulada por la radiación UV determinada por las concentraciones de pADN-PK y/u otros biomarcadores relevantes en piel y/o biopsias/aspirados tumorales, de estar disponibles.
3.Eficacia antitumoral, determinada por las tasas de respuesta a cada tipo tumoral mediante criterios de respuesta apropiados para cada uno de ellos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Blood for PD Biomarkers (Part B/US only);
2. UV-stimulated skin biopsy (US only);
3. Antitumor efficacy - Efficacy will be analyzed by each tumor type once all subjects have withdrawn from the study or completed 6 cycles. |
1.Extracción de muestra sérica para estudio de biomarcadores FD
(solamente Parte B/EEUU)
2.Biopsia de piel estimulada por radiación UV (solamente EEUU)
3. La eficacia se analizará por cada tipo de tumor una vez que todos los sujetos hayan abandonado el estudio o hayan completado los 6 ciclos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS: final safety assessment 28 +/- 2 days after last dose |
| Los sujetos se evaluarán 28 ±2 días después de la última dosis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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