| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ulcerative colitis |
| Colitis ulcerosa |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ulcerative colitis |
| Colitis ulerosa |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the efficacy of CP 690,550 in inducing remission in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis. |
| Demostrar la eficacia de CP-690.550 en cuanto a la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa con actividad entre moderada e intensa |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the safety and tolerability of CP 690,550 in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis.
? To evaluate the efficacy of CP 690,550 in achieving mucosal healing in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis.
? To evaluate the effect of CP 690,550 induction therapy on clinical outcomes in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis.
? To evaluate the CP 690,550 pharmacokinetic (PK) exposure during induction therapy in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis.
? To evaluate the effect of induction treatment of CP 690,550 on quality-of-life in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis. |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de CP-690.550 en pacientes con colitis ulcerosa con actividad entre moderada e intensa.
Evaluar la eficacia de CP-690.550 en cuanto a la consecución de la cicatrización de la mucosa en pacientes con colitis ulcerosa con actividad entre moderada e intensa
Evaluar el efecto del tratamiento de inducción con CP-690.550 sobre variables clínicas en pacientes con colitis ulcerosa con actividad entre moderada e intensa.
Evaluar la exposición farmacocinética (FC) a CP-690.550 durante el tratamiento de inducción en pacientes con colitis ulcerosa con actividad entre moderada e intensa.
Evaluar el efecto del tratamiento de inducción con CP-690.550 sobre la calidad de vida en pacientes con colitis ulcerosa con actividad entre moderada e intensa. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be at least 18 years of age.
2. Males and females with a documented diagnosis (endoscopic or radiographic and histological) of UC ?4 months prior to entry into the study.
3. Subjects with moderately to severely active UC as defined by a total Mayo score of ?6, with a rectal bleeding score of ?1 and an endoscopic subscore of ?2 on the Mayo score determined within 7 days of baseline visit (Visit 2).
4. Subjects must have failed or be intolerant of at least one of the following treatments for UC:
Oral corticosteroids.
Azathioprine or 6 mercaptopurine (6 MP).
Anti TNF therapy: infliximab or adalimumab.
5. Subjects currently receiving the following treatment for UC are eligible providing they have been and are anticipated to be on stable dose for designated period of time:
Oral 5 ASA or sulfasalazine stable dose for at least 4 weeks prior to baseline and during the study period.
Oral corticosteroids stable dose for at least 2 weeks prior to baseline and during the study period.
? Chronic treatment for ulcerative colitis with antibiotics stable dose for at least 2 weeks prior to baseline and during the study period.
No evidence of active or latent or inadequately treated infection with Mycobacterium tuberculosis (TB) as defined by all of the following:
A negative QuantiFERON® TB Gold (QFT G) In Tube test or, if unavailable or indeterminate upon retest, a Mantoux/Purified Protein Derivative (PPD) tuberculin skin test as per local medical standard of practice, with a result of <5 mm of induration, performed at or within the 3 months prior to a given Screening visit. [It is recommended that subjects with a history of Bacille Calmette Guérin (BCG) vaccination be tested with the QFT G test].
? A chest radiograph, taken at or within the 3 months prior to a given Screening visit, without changes suggestive of active TB infection as determined by a qualified radiologist.
? No history of either untreated or inadequately treated latent or active TB infection.
? If a subject has previously received an adequate course of therapy for either latent (9 months of isoniazid in a locale where rates of primary multi drug TB resistance are <5% or an acceptable alternative regimen) or active (acceptable multi drug regimen) TB infection, neither a QFT G test nor a PPD test is needed, but a chest radiograph must still be obtained if not performed within 3 months prior to a given Screening visit. Documentation of adequate treatment for TB will be obtained prior to first dose of study drug.
? A subject who is currently being treated for active TB infection is to be excluded.
? A subject who is currently being treated for latent TB infection can only be enrolled with confirmation of current incidence rates of multi drug resistant TB infection in the locale, documentation of an adequate treatment regimen, and with prior approval by the sponsor.
7. Female subjects of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for at least 4 weeks after the last dose of assigned treatment. 8. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test prior to study enrollment.
9. Subjects receiving non-prohibited concomitant medications for any reason, must be on a stable regimen, which is defined as not starting a new drug or changing dosage with 7 days or 5 half lives (whichever is longer) prior to first study dose.
10. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, daily diary call, and other study procedures.
11. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study. |
1.Edad mínima de 18 años.
2. Varones y mujeres con un diagnóstico documentado de CU 4 meses antes de su incorporación al estudio. En los documentos originales tiene que haber un informe de biopsia que respalde el diagnóstico.
Pacientes con CU con actividad entre moderada e intensa, definida como una puntuación de Mayo total 6, con una puntuación de rectorragia 1 y una subpuntuación endoscópica 2 en la puntuación de Mayo determinada en los 7 días anteriores a la visita basal (visita 2).
4. Los pacientes deben haber presentado fracaso o ser intolerantes (han suspendido la medicación por un acontecimiento adverso, según la evaluación del investigador) a al menos uno de los siguientes tratamientos contra la CU:
Corticoides orales.
Azatioprina o 6-mercaptopurina (6-MP).
Tratamiento anti-TNF: infliximab o adalimumab.
5. Los pacientes que estén recibiendo los siguientes tratamientos contra la CU podrán participar siempre que se hayan mantenido, y se prevea que vayan a mantenerse, con dosis estables durante el plazo designado:
Dosis estable de 5-ASA o sulfasalazina por vía oral durante al menos 2 semanas antes del período basal y durante el período del estudio.
Dosis estable de corticoides orales durante al menos 2 semanas antes del período basal y durante el período del estudio.
Dosis estable de un tratamiento crónico contra la CU con antibióticos durante al menos 2 semanas antes del período basal y durante el período del estudio.
6. Ausencia de indicios de infección activa, latente o insuficientemente tratada por Mycobacterium tuberculosis (TB), según las definiciones siguientes:
Prueba QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) In-Tube negativa o, en caso de no encontrarse disponible o de ser indeterminada al repetirla, prueba cutánea de Mantoux/derivado proteico purificado (PPD) (prueba de la tuberculina) según la práctica médica local habitual con un resultado de < 5 mm de induración, realizada en una visita de selección dada o en los 3 meses anteriores a la misma. Radiografía de tórax, obtenida en una visita de selección dada o en los 3 meses anteriores a la misma, que no muestre alteraciones indicativas de infección TB activa, según la evaluación de un radiólogo cualificado
Ausencia de antecedentes de infección TB activa o latente no tratada o insuficientemente tratada.
Cuando un paciente ya haya recibido un ciclo adecuado de tratamiento por una infección TB latente (isoniazida durante 9 meses en una región en la que la tasa de TB multirresistente sea < 5% o un tratamiento alternativo aceptable) o activa ), no será necesario realizar una prueba de PPD ni QFT-G, pero deberá obtenerse una radiografía de tórax en caso de que no se haya realizado una en los 3 meses anteriores a una visita de selección dada. Antes de administrar la primera dosis del medicamento del estudio tendrá que obtenerse la confirmación de un tratamiento suficiente contra la TB.
Se excluirá a los pacientes que estén recibiendo tratamiento por una infección TB activa.
Un paciente que esté recibiendo tratamiento por una infección TB latente solo podrá ser incluido con la confirmación de la incidencia actualizada de infección TB multirresistente en la región, la confirmación de un régimen de tratamiento suficiente y la aprobación previa por parte del promotor.
7. Las mujeres en edad fértil tendrán que comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante todo el estudio y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del tratamiento asignado. 8. Las mujeres en edad fértil han de tener una prueba de embarazo negativa antes de su inclusión en el estudio.
9. Los pacientes que estén recibiendo medicamentos concomitantes que no estén prohibidos por el motivo que sea deberán seguir un régimen estable, es decir, no podrán empezar a tomar ningún medicamento nuevo ni modificar la dosis en los 7 días o el período correspondiente a 5 semividas (lo que suponga más tiempo) antes de recibir la primera dosis del estudio.
10. Pacientes que se muestran dispuestos a cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas, las llamadas diarias relacionadas con el diario y otros procedimientos del estudio y son capaces de hacerlo.
11. Prueba de un documento de consentimiento informado, firmado y fechado personalmente, en el que se indique que el paciente (o su representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of indeterminate colitis, microscopic colitis, ischemic colitis, infectious colitis, or clinical findings suggestive of Crohn?s disease.
2.Subjects with disease limited to distal 15 cm.
3.Subjects without previous treatment for UC (ie, treatment naïve).
4.Subjects receiving the following therapy within the designated time period or are expected to receive any of these therapies during the study period:
?Azathioprine, 6 mercaptopurine, or methotrexate within 2 weeks prior to baseline.
?Anti TNF therapy (eg, infliximab, adalimumab, or certolizumab) within 8 weeks prior to baseline.
?Cyclosporine, mycophenolate, or tacrolimus within 8 weeks prior to baseline.
?Interferon therapy within 8 weeks prior to baseline.
?Intravenous corticosteroids within 2 weeks prior to baseline.
?Rectally administered formulation of corticosteroids or 5 ASA within 2 weeks prior to baseline.
?Anti adhesion molecule therapy taken within 1 year (eg, natalizumab or any investigational anti-adhesion molecule therapy).
5.Subjects displaying clinical signs of fulminant colitis or toxic megacolon.
6.Subjects with evidence of colonic adenomas or dysplasia. However, subjects with prior history of adenomatous polyps will be eligible if the polyps have been completely removed and the subjects are free of polyps at baseline.
7.Subjects at risk for colorectal cancer must have a colonoscopy. Colonoscopy report and pathology report (if biopsies are obtained) must be available in the source document:
?If the subject is ?50 years of age, a colonoscopy within 10 years of the screening visit is required to exclude adenomatous polyps. Subjects whose adenomas have been completely excised at baseline will be eligible.
?If the subject has extensive colitis for ?8 years or disease limited to left side of colon (ie, distal to splenic flexure) for ?10 years, regardless of age, a colonoscopy within 1 year of the screening visit is required to survey for dysplasia. Subjects with dysplasia or cancer identified on biopsies will be excluded.
8.Subjects who have had surgery for UC or in the opinion of the Investigator, are likely to require surgery for UC during the study period.
9.Subjects who have positive stool examinations for enteric pathogens, pathogenic ova or parasites, or Clostridium difficile toxin at screening.
10.Subjects with clinically significant infections currently or within 6 months of baseline (eg, those requiring hospitalization or parenteral antimicrobial therapy or opportunistic infections), a history of any infection requiring antimicrobial therapy within 2 weeks of baseline, or a history of any infection otherwise judged by the investigator to have the potential for exacerbation by participation in the study.
11.Subjects with a history of more than one episode of herpes zoster, a history of disseminated herpes zoster or disseminated herpes simplex.
12.Subjects infected with human immunodeficiency virus (HIV) or hepatitis B or C viruses (Subjects with negative HBV surface antigen but positive HBV core antibody must have further testing for HBV surface antibody and if negative for HBV surface antibody, will be excluded from study enrollment).
13.Subjects who have been vaccinated with live or attenuated vaccine within 6 weeks of baseline or scheduled to receive these vaccines during study period or within 6 weeks after last dose of study medication.
14.Subjects with history of any lymphoproliferative disorder (such as EBV related lymphoproliferative disorder, as reported in some subjects on other immunosuppressive drugs), history of lymphoma, leukemia, myeloproliferative disorders, multiple myeloma, or signs and symptoms suggestive of current lymphatic disease.
15.Subjects with malignancies or a history of malignancies, with the exception of adequately treated or excised non-metastatic basal cell or squamous cell cancer of the skin.
For the remaining exclusion criteria please see the protocol. |
Presencia de colitis indeterminada, colitis microscópica, colitis isquémica, colitis infecciosa o datos clínicos indicativos de enfermedad de Crohn.
2. Pacientes con enfermedad limitada a los 15 cm distales.
3. Pacientes sin tratamiento previo contra la CU
4. Pacientes que estén recibiendo los siguientes tratamientos dentro del plazo designado o que se prevea que vayan a recibir alguno de estos tratamientos durante el período del estudio:
Azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato en las 2 semanas anteriores al período basal.
Tratamiento anti-TNF en las 8 semanas anteriores al período basal.
Ciclosporina, micofenolato o tacrolimus en las 8 semanas anteriores al período basal.
Tratamiento con interferón en las 8 semanas anteriores al período basal.
Tratamiento con corticoides por vía intravenosa en las 2 semanas anteriores al período basal.
Formulación de corticoides o 5-ASA administrada por vía rectal en las 2 semanas anteriores al período basal.
Tratamiento con moléculas antiadherencia tomado en el año anterior (por ejemplo, natalizumab o cualquier molécula antiadherencia en investigación).
5. Pacientes que presenten signos clínicos de colitis fulminante o megacolon tóxico.
6. Pacientes con datos de adenomas o displasia del colon. Sin embargo, los pacientes con antecedentes de pólipos adenomatosos podrán participar siempre que se hayan extirpado completamente los pólipos y los pacientes se encuentren exentos de pólipos en el período basal.
7. Los pacientes con riesgo de cáncer colorrectal deberán someterse a una colonoscopia8. El informe de la colonoscopia y el informe de anatomía patológica (en caso de obtenerse biopsias) deberán encontrarse disponibles en los documentos originales:
Cuando el paciente tenga 50 años de edad, se exigirá una colonoscopia realizada en los 10 años anteriores a la visita de selección para descartar pólipos adenomatosos. Los pacientes cuyos adenomas se hayan extirpado completamente en el período basal podrán participar.
Cuando el paciente presente una colitis extensa durante 8 años o una enfermedad limitada al lado izquierdo del colon (es decir, distal a la flexura esplénica) durante 10 años, con independencia de la edad, se exigirá una colonoscopia realizada en el año anterior a la visita de selección para descartar displasia. Se excluirá a los pacientes con displasia o cáncer identificado en las biopsias.
8. Pacientes que se han sometido a cirugía para la CU o que, en opinión del investigador, es probable que precisen cirugía para la CU durante el período del estudio.
9. Pacientes que presenten estudios de heces positivos para patógenos entéricos, huevos o parásitos de patógenos o toxina de Clostridium difficile en la selección.
10. Pacientes con infecciones clínicamente importantes en la actualidad o en los 6 meses anteriores al período basal (por ejemplo, con necesidad de hospitalización o tratamiento antibiótico parenteral o infecciones oportunistas), antecedentes de cualquier infección con necesidad de tratamiento antibiótico en las 2 semanas anteriores al período basal o antecedentes de cualquier infección que el investigador considere que, por lo demás, tiene posibilidad de agravarse por el hecho de participar en el estudio.
11. Pacientes con antecedentes de más de un episodio de herpes zóster, antecedentes de herpes zóster diseminado o herpes simple diseminado.
12. Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o los virus de la hepatitis B (VHB) o C (los pacientes con antígeno de superficie del VHB negativo pero con anticuerpos positivos contra el antígeno nuclear del VHB deberán someterse a un análisis de anticuerpos contra el antígeno de superficie del VHB y, en caso de ser negativos, no podrán participar en el estudio).
13. Pacientes que hayan sido vacunados con una vacuna de microorganismos vivos o atenuados en las 6 semanas anteriores al período basal o que tengan previsto recibir estas vacunas durante el período del estudio o en las 6 semanas posteriores a la última dosis de medicación del estudio (véase el apartado 4.4.4).
14. Pacientes con antecedentes de cualquier trastorno linfoproliferativo (como el trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB que se describe en algunos pacientes que reciben otros inmunodepresores), antecedentes de linfoma, leucemia, trastornos mieloproliferativos, mieloma múltiple o signos y síntomas indicativos de enfermedad linfática activa
Pacientes con neoplasias malignas o con antecedentes de neoplasias malignas, a excepción de un carcinoma basocelular o espinocelular de piel no metastásico debidamente tratado o extirpado.
Para el resto de criterios, por favor vea el protocolo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of subjects in remission at Week 8. Remission is defined by a total Mayo score of 2 points or lower, with no individual subscore exceeding 1 point and a rectal bleeding subscore of 0. |
| Proporción de pacientes en remisión en la semana 8. La remisión se define como una puntuación de Mayo total de 2 puntos o menos, sin subpuntuaciones individuales que superen 1 punto y con una subpuntuación de rectorragia de 0. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 8 of treatment |
| Semana 8 del tratamiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoint:
? The proportion of subjects achieving mucosal healing at Week 8. Mucosal healing is defined by Mayo endoscopic subscore of 0 or 1.
Other Secondary Endpoints:
? The proportion of subjects achieving clinical response at Week 8. Clinical response is defined by a decrease from baseline in Mayo score of at least 3 points and at least 30 percent, with an accompanying decrease in the subscore for rectal bleeding of at least 1 point or absolute subscore for rectal bleeding of 0 or 1.
? The proportion of subjects in endoscopic remission at Week 8. Endoscopic remission is defined by Mayo endoscopic subscore of 0.
? The proportion of subjects in clinical remission at Week 8. Clinical remission is defined by a total Mayo score of 2 points or lower, with no individual subscore exceeding 1 point.
? The proportion of subjects in symptomatic remission at Week 8. Symptomatic remission is defined by a total Mayo score of 2 points or lower, with no individual subsocre exceeding 1 point, and both rectal bleeding and stool frequency subcore of 0.
? The proportion of subjects achieving deep remission at Week 8. Deep remission is defined by a total Mayo score of 2 points or lower, with no individual subscore exceeding 1 point and a zero on both endoscopic and rectal bleeding subscores.
? Partial Mayo scores and change from baseline over time.
? Change from baseline at Week 8 in total Mayo score.
ther exploratory, pharmacokinetic, biomarker, Health Outcome and safety endpoints are described within the protocol. |
Proporción de pacientes que logren la cicatrización de la mucosa en la semana 8. La cicatrización de la mucosa se define como una subpuntuación endoscópica de Mayo de 0 o 1.
Otros:
Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos.
Incidencia de infecciones graves (véase su definición en el apartado 7.2.10).
Incidencia de la adición de hipolipemiantes.
Incidencia e intensidad de las anomalías analíticas y variación con respecto al período basal de los valores analíticos.
Incidencia de anomalías en las constantes vitales y variaciones con respecto al período basal de las constantes vitales.
Incidencia de variaciones con importancia clínica en la exploración física con respecto al período basal.
Incidencia de anomalías en el electrocardiograma (ECG).
Resumen de los episodios cardiovasculares adjudicados.
Resumen de las neoplasias malignas confirmadas por la interpretación del anatomopatólogo del laboratorio central. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary endpoints are evaluated at Week 8 of treatment |
| Todos los criterios de valoración son evaluados en la semana 8 del tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, Quality of Life |
| Tolerabilidad, calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last subject |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
