| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic hepatitis C genotype 1 protease inhibitor (PI) treatment failure |
| Epatite C cronica di genotipo 1 con fallimento al trattamento con l'inibitore della proteasi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic hepatitis C genotype 1 protease inhibitor (PI) treatment failure |
| Epatite C cronica di genotipo 1 con fallimento al trattamento con l'inibitore della proteasi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy (SVR12 LOQ) of triple combination therapy of DEB025 400 mg BID and standard dose pegIFN/RBV for 48 weeks in chronic hepatitis C GT 1 patients who failed prior treatment with PI |
| valutare l’efficacia, in termini di SVR12*, della triplice terapia con DEB 400 mg BID in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina a dose standard, somministrati per 48 settimane nei pazienti con epatite cronica C genotipo 1 considerati fallimento terapeutico a seguito del precedente trattamento con un inibitore delle proteasi somministrato in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| •valutare l’efficacia, come SVR24*, di DEB 400mg BID in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina a dose standard, per 48 settimane in pazienti con epatite cronica C genotipo 1 e considerati fallimento terapeutico a seguito del precedente trattamento con un inibitore delle proteasi somministrato in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina;•valutare l’efficacia,come SVR12LOD*,di DEB 400mg BID in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina a dose standard,per 48 settimane nei pazienti con epatite cronica C genotipo 1 e considerati fallimento terapeutico a seguito del precedente trattamento con un inibitore delle proteasi in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina;•valutare il profilo di sicurezza globale di DEB in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina,definito come la proporzione dei pazienti che hanno interrotto il farmaco o richiesto riduzione/interruzione della dose per insorgenza di EA |
| -valutare l’efficacia, in termini di SVR24*, della triplice terapia con DEB 400 mg BID in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina a dose standard, somministrati per 48 settimane nei pazienti con epatite cronica C genotipo 1 e considerati fallimento terapeutico a seguito del precedente trattamento con un inibitore delle proteasi somministrato in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina. -valutare l’efficacia, in termini di SVR12LOD*, della triplice terapia con DEB 400 mg BID in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina a dose standard, somministrati per 48 settimane nei pazienti con epatite cronica C genotipo 1 e considerati fallimento terapeutico a seguito del precedente trattamento con un inibitore delle proteasi somministrato in associazione a PEG-IFN-α2a e ribavirina. -valutare il profilo di sicurezza globale della triplice terapia con DEB in associazione a PEG-IFN-α2a e ribaviri |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:Orig Prot
Date:2011/11/22
Title:A multicenter, single-arm trial evaluating the safety and
efficacy of DEB025/Alisporivir in combination with pegylated interferon-α2a and ribavirin (peg-IFNα2a/RBV) in protease inhibitor treatment failure patients with chronic hepatitis C genotype 1
Objectives:The pharmacogenetic substudy will aim to assess potential markers (or polymorphisms) in genes of the host that may be important for the pharmacokinetic profile, safety and efficacy of DEB025 in combination with PEG-IFN-α2a and RBV.
PHARMACOGENOMIC:
Vers:Orig Prot
Date:2011/11/22
Title:A multicenter, single-arm trial evaluating the safety and
efficacy of DEB025/Alisporivir in combination with pegylated interferon-α2a and ribavirin (peg-IFNα2a/RBV) in protease inhibitor treatment failure patients with chronic hepatitis C genotype 1
Objectives:The substudy of pharmacogenomics will aim to identify biomarkers predictive of response to treatment.
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FARMACOGENETICA:
Vers:Orig Prot
Data:2011/11/22
Titolo:Studio multicentrico, a singolo braccio per valutare la sicurezza e l’efficacia di DEB025/Alisporivir somministrato in associazione a interferone-α2a pegilato e ribavirina (peg-IFN α-2a/RBV) nei pazienti con epatite cronica C genotipo 1, valutati come fallimento terapeutico a un precedente trattamento con un inibitore delle proteasi
Obiettivi:Il sottostudio di farmacogenetica avrà come obiettivo la valutazione di potenziali markers (o polimorfismi) nei geni dell’ospite che potrebbero essere importanti per il profilo di farmacocinetica, di sicurezza e di efficacia di DEB025 in associazione a PEG-IFN-α2a e RBV.
FARMACOGENOMICA:
Vers:Orig Prot
Data:2011/11/22
Titolo:Studio multicentrico, a singolo braccio per valutare la sicurezza e l’efficacia di DEB025/Alisporivir somministrato in associazione a interferone-α2a pegilato e ribavirina (peg-IFN α-2a/RBV) nei pazienti con epatite cronica C genotipo 1, valutati come fallimento terapeutico a un precedente trattamento con un inibitore delle proteasi
Obiettivi:Il sottostudio di farmacogenomica avrà lo scopo di identificare eventuali biomarkers predittivi della risposta al
trattamento.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Written informed consent must be obtained before any study-related assessment is performed; 2. HCV GT1 patients with previous PI treatment failure. PI treatment failure is defined as: •Patients who previously received therapy with ANY HCV protease inhibitor for at least 4 weeks and meets at least one of the following four criteria: -Failed treatment as per approved label stopping rules at time of treatment -Had viral breakthrough on treatment, or relapse after treatment -received at least 4 weeks of any Protease Inhibitor in a clinical trial and did not achieve SVR for any reason. -Discontinued treatment due to an adverse event, provided at least one PI associated mutation is detectable by population sequencing during screening. -The patient has a minimum HCV RNA of 1000 IU/mL at the time of the current study screening 3. Timing of the PI treatment. The therapy with HCV PI was: •The last anti-HCV treatment the patient received prior to the screening of this study. •The minimum time from the last dose of previous PI treatment to the first dose of study medication (DEB025/pegIFN/RBV) is three months. •There is no maximum time limit between the last HCV treatment failure to the first dose of study medication (DEB025/pegIFN/RBV). 4. Males or females aged ≥18 and ≤ 70 years; 5. Body Mass Index ≥ 18 and ≤ 36 kg/m2; 6. Chronic hepatitis C virus infection diagnosed: a. Positive for anti-HCV antibody, or HCV RNA or an HCV genotype test at least 6 months before screening, with positive HCV RNA tested at the time of screening OR b. Positive for anti-HCV antibody and positive HCV RNA at the time of screening with a liver biopsy within 3 years before the study entry, consistent with chronicity of HCV infection (presence of fibrosis); 7. Serum HCV RNA ≥ 1000 IU/ml (3 log10), assessed by qPCR (quantitative polymerase chain reaction) or equivalent at screening visit, no upper limit; 8. Infection with HCV genotype 1; NOTE: mixed infections with other genotypes will not be eligible; 9. One of the following liver evaluations: •A liver biopsy within 3 years prior to baseline. If cirrhosis has been previously diagnosed with a biopsy there is no need to repeat the biopsy. •Transient Elastography (FibroScan) within 6 months prior to baseline (in countries where Fibroscan is approved). 10. Patients with compensated cirrhosis, defined as Child-Pugh score <6, are eligible unless they meet any of the exclusion criteria. |
| 1.Donne e uomini tra i 18 e i 70 anni d’età che abbiano firmato il consenso informato scritto prima di qualsiasi valutazione prevista dallo studio 2. Diagnosi di epatite cronica C genotipo 1 3. Pazienti valutati come fallimento terapeutico al precedente trattamento con un inibitore delle proteasi. Questi pazienti vengono definiti come: a) Pazienti che hanno ricevuto una terapia con uno qualsiasi degli inibitori delle proteasi per almeno 4 settimane e soddisfano almeno uno dei seguenti criteri: -Trattamento valutato come fallimento in base alle linee guida di interruzione del trattamento presenti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto; -Breakthrough virologico o relapse; -SVR non raggiunta per qualsiasi motivo dopo almeno 4 settimane di trattamento con uno qualsiasi degli inibitori delle proteasi in corso di studio clinico; - Interruzione del trattamento a causa di un evento avverso in presenza di almeno 1 mutazione associata all’inibitore delle proteasi e identificata durante lo screening tramite sequenziamento. b) Livello minimo di HCV RNA a 1000 IU/ml al momento dello screening del presente studio 4.Relativamente al precedente trattamento con l’inibitore delle proteasi, si richiede che: -L’inibitore delle proteasi sia l’ultimo trattamento anti-HCV che il paziente abbia ricevuto prima dello screening del presente studio -Il tempo minimo tra l’ultima dose dell’inibitore delle proteasi e la prima dose del trattamento in studio (DEB025/ PEG-IFN-α2a/ribavirina) sia di 3 mesi -Non ci sia un limite massimo di tempo tra l’ultima dose dell’inibitore delle proteasi e la prima dose del trattamento in studio (DEB025/ PEG-IFN-α2a/ribavirina). 5.Livelli sierici di HCV RNA ≥ 1000 IU/ml (3 log10) allo screening, determinati tramite PCR quantitativa o saggio equivalente. Non è previsto un limite massimo- 6. Infezione da HCV genotipo 1; le infezioni miste o da altri genotipi non sono eleggibili 7. Disponibilità di una delle seguenti valutazioni epatiche: - Biopsia epatica effettuata nei 3 anni precedenti il basale. Se la cirrosi è stata precedentemente diagnosticata con una biopsia, non c’è la necessità di ripeterla. OPPURE -Elastografia transiente (FibroScan) effettuata nei 6 mesi precedenti il basale 8.I pazienti con cirrosi compensata (definiti con uno score Child-Pugh ≤6) sono eleggibili a meno che non rientrino in uno dei criteri di esclusione. 9-Contraccezione ad alta efficacia |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Use of other investigational drugs at the time of enrollment, or within 30 days or 5 halflives of that medication before enrollment, whichever is longer; Current or planned participation to another clinical trial during this study. Participation in observational or registry studies not involving drug therapy is allowed 2 Patients who discontinued treatment during the qualifying course of PI therapy due to a Serious Adverse Event (SAE)that directly lead to treatment discontinuation, or due to a pegIFN or RBV “signature” serious adverse event (e.g. neutropenia, anemia, thrombocytopenia, severe depression/psychiatric illness) that directly lead to treatment discontinuation. 3. History of hypersensitivity to any pegIFN or RBV. 4. Any null non-responders to prior pegIFN/RBV treatment, defined as patients who received the pegIFN/RBV treatment prior to the PI therapy, who had ≤ 2 log10 reduction of HCV RNA from the baseline during the first 12 weeks of the previous pegIFN/RBV treatment. 5. Any medical condition associated with high medical risk or contraindicated to use of peg-IFNα and/or RBV treatment as indicated in current product package insert, including known hypersensitivity reactions, such as urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis to interferon alpha or any other product component, erythema multiforme to ribavirin or any other product component, autoimmune disorders, hemoglobinopathies (thalassaemia major, sickle cell anemia or drepanocytosis), creatinine clearance < 50 ml/min, coadministration with didanosine, Hepatic decompensation (Child-Pugh score >6) in cirrhotic CHC patients before or during treatment, history of ischemic and hemorrhagic cerebrovascular disorders, uncontrolled diabetes mellitus (defined by fasting glucose > 7.77 mmol/L (140 mg/dL) and HBA1c > 7.5%) or retinopathy. 6. Active or suspected cancer, or a history of malignancy where the risk of recurrence is ≥ 20% within 2 years 7. HBsAg positive 8. HIV positive 9. Elevated (>ULN) total bilirubin level documented on more than one (>1) occasion during the past 6 months; 10. Presence or history of hepatic decompensation, 11. Hepatocellular carcinoma (HCC) 12. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test either at screening or baseline. 13. Men whose female partners are pregnant or intend to become pregnant while the male patient is receiving study treatment or within 7 months of the last DEB025 or RBV dose. 14. Men UNLESS they are using a condom with spermicide during intercourse while on treatment and for 7 months after the last DEB025 or RBV dose. Male patients should not father a child in this period. 15. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, UNLESS they are using highly effective methods of contraception during dosing and for 7 months after the last DEB025 or RBV dose. 16. Use of any other medication (including over the counter medication and herbal products) within 5 drug half-lives of that medication or within 14 days before baseline if half-life is unknown (whichever is longer) that are known inhibitors/inducers of cytochrome 450 3A, substrates of cytochrome 450 3A, substrates of P-gp, or substrates/inhibitors of OATPs, MRP2 or BSEP, and / or are mentioned in the list of prohibited medications. These drugs may be administered for short time use (3 days or less) during the screening period (e.g. for a specific procedure such as liver biopsy or CT scan). 17. Any other cause of relevant liver disease other than HCV |
| 1.Pazienti che, mentre erano in terapia con l’inibitore delle proteasi, hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso serio (SAE) che ha portato direttamente alla sospensione della terapia oppure hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso serio notoriamente legato a PEG-IFN-α2a o ribavirina (per esempio neutropenia, anemia, trombocitopenis, malattia psichiatrica severa o depressione grave) 2.Pazienti “null non-responders“ al precedente trattamento con PEG-IFN-α2a e ribavirina, definiti come pazienti che hanno assunto la duplice terapia con PEG-IFN-α2a e ribavirina precedentemente al trattamento con l’inibitore delle proteasi e che, durante le prime 12 settimane di questo trattamento, hanno avuto una riduzione dell’HCV RNA rispetto al basale ≤ 2 log10. 3.Qualsiasi condizione clinica ad alto rischio o controindicazione all’utilizzo di PEG-IFN-α2a e/o ribavirina come indicato nella scheda tecnica del prodotto 4. HBsAg positivi 5. HIV positivi. 6. Anamnesi o evidenza di scompenso epatico 7. Carcinoma epatocellulare 8. Elevati livelli di bilirubina totale (>ULN) documentati in almeno 2 momenti durante gli ultimi 6 mesi. 9.Pazienti che stanno assumendo o hanno recentemente assunto un qualsiasi farmaco (compresi i farmaci da banco e i prodotti a base di erbe) in un periodo di tempo pari a 5 emivite di un qualsiasi farmaco, o nei 14 giorni precedenti la visita basale in caso di emivita sconosciuta, noto per essere: -un inibitore/induttore del citocromo 450 3A -substrato del citocromo 450 3A -substrato della glicoproteina P di membrana (P-glycoprotein, P-gp) -substrato/inibitore di trasportatori anionici organici (organic anion-transporting polypeptide OATPs) - substrato/inibitore della multidrug resistance protein-2 (MRP2) - substrato/inibitore della pompa di efflusso dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP) e/o sono indicati nella lista di medicinali proibiti. I contraccettivi orali, iniettabili o impiantabili sono permessi. -Donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza A MENO CHE non utilizzino metodi contraccettivi ad alta efficacia fino a 7 mesi dopo la fine del trattamento con DEB025 o ribavirina 10. Donne in gravidanza o allattamento 11.Uomini la cui coniuge/partner sia in stato di gravidanza o abbia intenzione di intraprendere una gravidanza in un periodo di tempo comprensivo di 7 mesi dopo la fine del trattamento con DEB025 o ribavirina. Uomini che siano d’accordo nell’utilizzare adeguati metodi contraccettivi fino a 7 mesi dopo la fine del trattamento con DEB025 o ribavirina 12. Anamnesi di patologia psichiatrica severa o non controllata, in particolare depressione, compreso precedente ospedalizzazione o precedenti tentativi di suicidio. Anamnesi di patologia psichiatrica moderata, in particolare depressione, negli ultimi 5 anni 13. Titolo degli anticorpi antinucleo (ANA) ≥ 1:320 allo screening e/o evidenza alla biopsia epatica di epatite autoimmune 14.Consumo di alcool > 20 g al giorno per le donne e > 30 g al giorno per gli uomini 15. Anamnesi di trapianto d’organo con organo funzionante, eccetto trapianto di cornea e di capelli |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| SVR12 LOQ: SVR12 is defined as HCV RNA laboratory value <LOQ, (Level of quantification) 12 weeks after the end of treatment. The assay used in this study has a reported LOQ of 25 IU/ml. |
| L’SVR 12 definita come HCV RNA < LOQ 12 settimane dopo la fine del trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the end of treatment |
| 12 settimane dopo la fine del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| -SVR24: SVR24 is defined as HCV RNA laboratory value <LOQ, (Level of quantification) 24 weeks after the end of treatment. The assay used in this study has a reported LOQ of 25 IU/ml. -SVR12LOD: SVR12LOD is defined as HCV RNA laboratory value <LOD, 12 weeks after the end of treatment. The assay used in this study as a repoated LOD of 10 IU/ml -Overall safety profile: The evaluation the overall safety profile will be measured by proportion of patients that discontinue study drug or require dose reduction or dose interruption due to treatment-emergent AEs. |
| -SVR24: definita come HCV RNA < LOQ 24 settimane dopo la fine del trattamento. - SVR12LOD: definita come HCV RNA <LOD, 12 settimane dopo la fine del trattamento. -Profilo di sicurezza globale: proporzione di pazienti che interrompono il trattamento in studio o richiedono una riduzione/sospensione della dose a causa di un evento avverso correlato al trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| SVR24: 24 weeks after the end of treatment SVR12LOD : 12 weeks after the end of treatment Overall safety profile: Treatment period – 48 weeks |
| SVR24: 24 settimane dopo la fine del trattamento SVR12LOD: 12 settimane dopo la fine del trattamento Profilo di sicurezza globale: periodo di trattamento - 48 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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