| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
| bronco pneumopatia cronico ostruttiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
| bronco pneumopatia cronico ostruttiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009033 |
| E.1.2 | Term | Chronic obstructive pulmonary disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009032 |
| E.1.2 | Term | Chronic obstructive lung disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1) To compare the effects of orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose combination (2.5 / 5 micrograms ; 5 / 5 micrograms) with tiotropium (5 micrograms), olodaterol (5 micrograms) and placebo on lung hyperinflation during constant work rate exercise in patients with COPD. Lung hyperinflation will be assessed by measurement of inspiratory capacity (IC). 2) To compare the effects of orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose combination (2.5 / 5 micrograms ; 5 / 5 micrograms) with tiotropium (5 micrograms), olodaterol (5 micrograms) and placebo on constant work rate exercise tolerance after 6 weeks of treatment in patients with COPD. Exercise tolerance will be assessed by measurement of symptom-limited endurance time during constant work rate cycle ergometry. |
| - confrontare l'effetto di tiotropio + olodaterolo in combinazione fissa (2.5 / 5 microgrammi ; 5 / 5 microgrammi) verso tiotropio (5 microgrammi), olodaterolo (5 microgrammi) e placebo sull'iperventilazione durante esercizio a carico costante in pazienti con bronco-pneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). L'iperventilazione verra' valutata misurando la capacita' inspiratoria (IC). - confrontare l'effetto di 6 settimane di trattamento con tiotropio + olodaterolo in combinazione fissa (2.5 / 5 microgrammi ; 5 / 5 microgrammi) verso tiotropio (5 microgrammi), olodaterolo (5 microgrammi) e placebo sulla tolleranza all'esercizio fisico in pazienti con bronco-pneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). La tolleranza all'esercizio fisico verra' valutata misurando il tempo di resistenza ed il sintomo limitante durante ciclo-ergometria a carico costante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this study is to compare the effects of orally inhaled tiotropium + olodaterol fixed dose combination (2.5 / 5 micrograms ; 5 / 5 micrograms) with tiotropium (5 micrograms), olodaterol (5 micrograms) and placebo on the intensity of breathing discomfort experienced during constant work rate exercise in patients with COPD. The intensity of breathing discomfort will be rated by the patients using the Borg Category-Ratio Scale. |
| Confrontare l'effetto di tiotropio + olodaterolo in combinazione fissa (2.5 / 5 microgrammi ; 5 / 5 microgrammi) verso tiotropio (5 microgrammi), olodaterolo (5 microgrammi) e placebo sull'intensita' del disagio respiratorio durante esercizio a carico costante in pazienti con bronco-pneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). L'intensita' del disagio respiratorio sara' valutata utilizzando la scala di Borg. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. All patients must sign an informed consent consistent with ICH-GCP guidelines prior to participation in the trial, which includes medication washout and restrictions. 2. All patients must have a diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease and must meet the following spirometric criteria: -Patients must have relatively stable airway obstruction with a post-bronchodilator FEV1<80% of predicted normal; -GOLD II - IV, -a postbronchodilator FEV1/FVC <70% at Visit 1; 3. Male or female patients, between 40 and 75 years of age (inclusive) on day of signing informed consent. 4. Patients must be current or ex-smokers with a smoking history of more than 10 pack-years (see Appendix 10.4 for calculations). Patients who have never smoked cigarettes must be excluded. 5. Patients must be able to perform technically acceptable pulmonary function tests (spirometry), must be able to complete multiple symptom-limited cycle ergometry tests during the study period as required in the protocol. 6. Patients must be able to inhale medication in a competent manner from the RESPIMAT inhaler and from a metered dose inhaler (MDI). |
| 1)Prima di effettuare qualunque procedura dello studio, inclusi washout e restrizioni terapeutiche, tutti i pazienti, in accordo con le linee guida ICH-GCP, devono firmare un consenso informato; 2)Tutti i pazienti devono avere una diagnosi di bronco-pneumopatia cronica ostruttiva e devono soddisfare i seguenti criteri spirometrici: -Devono avere ostruzione delle vie aeree relativamente stabile con una FEV1 post-broncodilatatore < 80% del normale previsto; -GOLD da II aIV; -Un valore di FEV1/FVC post-broncodilatatore < 70% alla visita 1; 3)Pazienti maschi o femmine di eta' compresa tra i 40 e i 75 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato 4)I pazienti devono essere fumatori o ex-fumatori con una storia di fumo di almeno 10 "Pack-Years" secondo la formula a cui sotto: Pack-Years = (Numero sigarette al giorno / 20 sigarette al pacchetto) X (Anni di fumo) -I pazienti che non hanno mai fumato devono essere ESCLUSI. 5)I pazienti devono essere in grado di eseguire prove di funzionalita' respiratoria (spirometria) tecnicamente accettabili, devono essere in grado di completare tuti i test cicloergometrici sintomo-limitati per la durata dello studio, comerichiesto da protocollo 6)I pazienti devono essere in grado di inalare farmaci in maniera corretta dall'inalatore Respimat e da un inalatore pre-dosato (MDI). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients with a significant disease other than COPD; a significant disease is defined as a disease which, in the opinion of the investigator, may (i) put the patient at risk because of participation in the study, (ii) influence the results of the study, or (iii) cause concern regarding the patient’s ability to participate in the study 2. Patients with clinically relevant abnormal baseline haematology, blood chemistry, or urinalysis; all patients with an SGOT >x2 ULN, SGPT >x2 ULN, bilirubin >x2 ULN or creatinine >x2 ULN will be excluded regardless of clinical condition (a repeat laboratory evaluation will not be conducted in these patients) 3. Patients with a history of asthma. For patients with allergic rhinitis or atopy, source documentation is required to verify that the patient does not have asthma. If a patient has a total blood eosinophil count ≥600/mm3, source documentation is required to verify that the increased eosinophil count is related to a non-asthmatic condition. Patients with any of the following conditions: 4. A diagnosis of thyrotoxicosis (due to the known class side effect profile of ß2-agonists) 5. A diagnosis of paroxysmal tachycardia (>100 beats per minute) (due to the known class side effect profile of ß2-agonists) 6. A history of myocardial infarction within 1 year of screening visit (Visit 1) 7. Unstable or life-threatening cardiac arrhythmia 8. Hospitalized for heart failure within the past year 9. Known active tuberculosis 10. A malignancy for which patient has undergone resection, radiation therapy or chemotherapy within last five years (patients with treated basal cell carcinoma are allowed) 11. A history of life-threatening pulmonary obstruction 12. A history of cystic fibrosis 13. Clinically evident bronchiectasis 14. A history of significant alcohol or drug abuse 15. Any contraindications for exercise testing as outlined below (see Section 3.3.3.1 below “Contraindications to exercise”). 16. Patients who have undergone thoracotomy with pulmonary resection (patients with a history of thoracotomy for other reasons should be evaluated as per exclusion criterion No. 1) 17. Patients being treated with any oral β-adrenergics 18. Patients being treated with oral corticosteroid medication at unstable doses (i.e., less than six weeks on a stable dose) or at doses in excess of the equivalent of 10 mg of prednisone per day or 20 mg every other day 19. Patients who regularly use daytime oxygen therapy for more than one hour per day and in the investigator’s opinion will be unable to abstain from the use of oxygen therapy during clinic visits 20. Patients who have completed a pulmonary rehabilitation program in the six weeks prior to the screening visit (Visit 1) or patients who are currently in a pulmonary rehabilitation program 21. Patients who have a limitation of exercise performance as a result of factors other than fatigue or exertional dyspnoea, such as arthritis in the leg, angina pectoris or claudication or morbid obesity. 22. Patients with an endurance time >=25 minutes during the training (Visit 1) or baseline constant work rate cycle ergometry at Visit 2 23. Patients who have taken an investigational drug within one month or six half lives (whichever is greater) prior to screening visit (Visit 1) 24. Patients with known hypersensitivity to β-adrenergics drugs, anticholinergic drugs, BAC, EDTA or any other component of the Respimat inhalation solution delivery system 25. Pregnant or nursing women For the others Exclusion criteria, please, referred to the protocol (3.3.3 Exclusion criteria) |
| 1)Pazienti con una patologia clinicamente significativa che non sia BPCO; per questo si intende patologia che a giudizio dello sperimentatore puo':mettere a rischio il paziente in caso di partecipazione allo studio; influenzare i risultati dello studio, o dare adito a perplessita' riguardo la capacità effettiva del paziente di partecipare allo studio. 2)Pazienti con valori basali fuori dal range di normalita',clinicamente rilevanti, per quanto riguarda l'ematologia, la chimica clinica e le analisi delle urinarie; tutti i pazienti con una SGOT >x2ULN, SGPT>x2ULN, bilirubina>x2ULN o creatinina>x2ULN saranno esclusi indipendentemente dalle condizioni cliniche (una rivalutazione di laboratorio non potra' essere condotta in questi pazienti) 3)Pazienti con una storia di asma. Per i pazienti con rinite allergica o atopia, e' richiesta una documentazione di base nella quale il paziente non risulti affetto da asma. Per il paziente che abbia la conta degli eosinofili >=600/mm3, e' richiesta una documentazione di base per verificare che l'aumento degli eosinofili sia legato ad una condizione non asmatica. 4)Diagnosi di tireotossicosi (a causa del noto profilo degli effetti collaterali della classe dei beta2agonisti). 5)Diagnosi di tachicardia parossistica (> 100 battiti al minuto)(a causa del noto profilo degli effetti collaterali della classe dei beta2-agonisti). 6)Storia di infarto miocardico entro 1 anno dalla visita di screening (visita 1). 7)Aritmia cardiaca instabile o tale da porre il paziente in pericolo di vita. 8)Ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nel corso dell'ultimo anno. 9)Tubercolosi attiva. 10)Tumore maligno per il quale il paziente sia stato sottoposto a resezione, radioterapia o chemioterapia negli ultimi 5 anni (pazienti in trattamento per carcinoma basocellulare sono ammessi). 11)Pregressa ostruzione polmonare che abbia messo a rischio la vita del paziente. 12)Anamnesi di fibrosi cistica. 13)Bronchiectasia clinicamente evidente. 14)Abuso significativo di alcool o droghe. 15)Eventuali controindicazioni per test da sforzo come indicato nel protocollo(sez. 3.3.3.1). 16)Pazienti sottoposti a toracotomia con resezione polmonare (pazienti con storia di toracotomia per altri motivi dovranno essere valutati secondo il criterio di esclusione No. 1). 17)Pazienti in trattamento con qualsiasi betaadrenergico orale. 18)Pazienti in trattamento con farmaci corticosteroidi per via orale a dosaggi variabili (cioe' meno di sei settimane ad un dosaggio stabile) o in dosaggi superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno, o 20 mg a giorni alterni. 19)Pazienti che utilizzino regolarmente ossigeno-terapia per piu' di 1 ora al giorno e che, a giudizio dello sperimentatore, non saranno in grado di astenersi dall'ossigenoterapia durante le visite cliniche. 20)Pazienti che hanno completato un programma di riabilitazione polmonare nelle 6 settimane precedenti alla visita di screening (visita 1) o pazienti che siano attualmente inseriti in un programma di riabilitazione polmonare.21)Pazienti che abbiano una riduzione dell'efficienza fisica a causa di fattori diversi da fatica o dispnea da sforzo, come l'artrite alle gambe, angina pectoris, zoppicamento, o obesita' patologica. 22)Pazienti con un tempo di resistenza >=25 minuti, durante la prova (visita 1) o durante i test cicloergometrici basali alla visita 2. 23)Pazienti che abbiano assunto un farmaco sperimentale entro un mese dalla visita 1 o entro un tempo uguale a 6 emivite del farmaco stesso (il maggiore dei due). 24)Pazienti con nota ipersensibilità a farmaci betaenergici, farmaci anticolinergici, BAC, EDTA, o qualsiasi altro componente della soluzione inalatoria per il dispositivo Respimat. 25)Donne in gravidanza o che allattino. Per gli altri criteri si faccia riferimento alla sinossi o al protocollo (sez. 3.3.3 Exclusion criteria). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Two primary endpoints are defined: • inspiratory capacity (IC) at isotime during constant work rate cycle ergometry to symptom limitation at 75% Wcap after 6 weeks of treatment. • endurance time during constant work rate cycle ergometry to symptom limitation at 75% Wcap* (maximal work capacity) after 6 weeks of treatment. * Wcap (maximal work capacity) is the maximum work rate achieved for at least 30 seconds during the incremental cycle ergometry performed at Visit 1. |
| -Capacita' inspiratoria (IC) all'isotime durante ergometria a carico costante con valutazione del sintomo limitante al 75% del Wcap (capacità massima di sforzo) dopo 6 settimane di trattamento; -Tempo di resistenza durante cicloergometria a carico costante con valutazione del sintomo limitante al 75% del Wcap dopo 6 settimane di trattamento; Il Wcap (o capacita' massima di esercizio) e' la capacita' massima di esercizio mantenuta per almento 30 secondi durante il test cicloergomentrico incrementale alla V1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 6 weeks treatment. |
| dopo 6 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The following key secondary endpoint will also be assessed during the constant work rate cycle ergometry: - intensity of breathing discomfort at isotime during constant work rate cycle ergometry to symptom limitation at 75% Wcap after 6 weeks of treatment |
| -Intensita' del disagio respiratorio all’isotime con valutazione del sintomo limitante al 75% del Wcap dopo 6 settimane di trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 6 weeks treatment. |
| dopo 6 settimane di trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| New Zealand |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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