| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Attention deficit/hypercativity disorder |
| Disturbi di deficit d’attenzione e iperattività |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064104 |
| E.1.2 | Term | ADHD |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to provide access to SPD503 for subjects following their participation in SPD503-315 or SPD503-316, for up to 2 years or where applicable, until the outcome of a Marketing Application, whichever comes first. |
| L’obiettivo primario dello studio è di consentire l’accesso al farmaco SPD503 ai soggetti che hanno partecipato agli studi SPD503-315 o SPD503-316 per almeno 2 anni o, laddove applicabile, fino all’autorizzazione all’immissione in commercio, se rilasciata prima dei due anni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
• To evaluate the long-term safety and tolerability of SPD503
• To assess the maintenance of efficacy of SPD503 achieved in antecedent studies. |
Gli obiettivi secondari di questo studio sono:
• valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di SPD503;
• valutare il mantenimento dell’efficacia di SPD503 definita negli studi precedenti. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For subjects enrolling from antecedent Study SPD503-315:
Subjects will be eligible for Study SPD503-318 if they met the response criteria for entry into Phase 2 of Study SPD503-315, were randomised, and either completed Phase 2 or withdrew early because the protocol-defined treatment failure criteria were met.
For subjects enrolling from antecedent Study SPD503-316:
Children aged 6-12 years, upon entry to SPD503-316, regardless of treatment group, must have completed 10 weeks of double-blind treatment in Study SPD503-316, reached Visit 15/Final, and completed the 2 week dose taper.
Adolescents aged 13 years and older, regardless of treatment group, must have completed 13 weeks of double blind treatment in Study SPD503-316, reached Visit 15/Final, and completed the 2-week dose taper.
For all subjects:
1. Subjects where Study SPD503-318 was not available at the time of their final visit in the antecedent study (SPD503-315 or SPD503-316), may still be screened unless they are well-controlled on another ADHD medication with acceptable tolerability and the parent(s)/caregiver(s) is satisfied with their current ADHD medication.
2. Subject satisfied all entry criteria for the antecedent study (SPD503 315 or SPD503-316).
3. Subject who is a female of child-bearing potential (FOCP), defined as >9 years of age or <9 years of age and is post-menarchal, must have a negative serum beta human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test at the Screening Visit (Visit 1) and a negative urine pregnancy test at the Baseline Visit (Visit 2) and agree to comply with any applicable contraceptive requirements of the protocol.
4. Subject’s parent(s) or legally authorised representative(s) (LAR) must provide signature of informed consent, and there must be documentation of assent (if applicable) by the subject indicating that the subject is aware of the investigational nature of the study and the required procedures and restrictions in accordance with the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guideline E6 and applicable regulations, before completing any study-related procedures.
5. Subject and parent(s)/LAR(s) are willing, able, and likely to fully comply with all the testing and requirements defined in this protocol, including oversight of dosing. Specifically, the parent(s)/LAR(s) must be available upon awakening, to dispense the dose of investigational product for the duration of the study.
6. Subject has a supine and standing blood pressure (BP) measurement within the 95th percentile for age, sex, and height.
7. Subject is functioning at an age-appropriate level intellectually, as deemed by the Investigator.
8. Subject is able to swallow intact tablets. |
Per i soggetti arruolati dal precedente studio SPD503-315:
Isoggetti risulteranno idonei allo studio SPD503-318 se avevano soddisfatto i criteri per l’entrata nella fase 2 dello studio SPD503-315, se erano stati randomizzati e hanno completato la fase 2 o si sono ritirati in anticipo, perché i criteri di fallimento del trattamento, come definiti nel protocollo, erano stati soddisfatti.
Per i soggetti arruolati dal precedente studio SPD503-316:
i bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni, al momento dell’ammissione allo studio SPD503-316, a prescindere dal gruppo di trattamento, dovranno aver completato 10 settimane di trattamento, in doppio cieco, dello studio SPD503-316, raggiunto la Visita 15/finale e completato le 2 settimane di riduzione della dose.
Gli adolescenti di 13 anni o più, a prescindere dal gruppo di trattamento, dovranno aver completato 13 settimane di trattamento, in doppio cieco, dello studio SPD503-318, raggiunto la Visita 15/finale e completato le 2 settimane di riduzione della dose.
Per tutti i soggetti:
1. i soggetti per i quali lo studio SPD503-318 non era disponibile al momento della loro ultima visita dello studio precedente (SPD503-315 o SPD503-316), possono ancora essere sottoposti a screening, a meno che non siano già ben controllati con un altro farmaco per l’ADHD con tollerabilità accettabile e il genitore/assistente non sia soddisfatto del farmaco per l’ADHD in uso;
2. il soggetto ha soddisfatto tutti i criteri di inclusione per lo studio precedente (SPD503-315 o SPD503-316);
3. il soggetto di sesso femminile in età fertile (FOCP, Female of child-bearing potential), definita come avente un’età > di 9 anni o un’età < 9 anni, in post-menarca, deve risultare negativo al test di gravidanza della gonadotropica corionica umana beta (hCG, Human Chorionic Gonadotropin) sierica durante la visita di screening (Visita 1) e negativo al test di gravidanza delle urine al basale (Visita 2) e acconsentire ad adottare le eventuali misure contraccettive previste dal protocollo;
4. il genitore o rappresentante legalmente autorizzato (LAR, Legally Authorised Representative) del soggetto deve apporre la propria firma sul modulo relativo al consenso informato, inoltre deve essere fornito un documento di assenso (laddove possibile) del soggetto in questione attestante la consapevolezza da parte del soggetto circa la natura sperimentale dello studio e le procedure e restrizioni necessarie in conformità a quanto stabilito dalle linee guida E6 della Conferenza internazionale per l’armonizzazione (ICH, International Conference Harmonisation) della Buona prassi clinica (GCP, Good Clinical Practice) e con i regolamenti vigenti, prima di avviare una qualsivoglia procedura riferita allo studio;
5. il soggetto e il genitore/LAR comprendono, desiderano e sono in grado di rispettare totalmente i requisiti e gli esami definiti nel presente protocollo, compresa la supervisione del dosaggio. In particolar modo, al risveglio, ilgenitore/LAR deve essere disponibile a somministrare la dose del farmaco sperimentale per la durata dello studio;
6. in posizione supina ed eretta il soggetto ha una pressione arteriosa (PA) che rientra nel 95° percentile in base all’età, al sesso e all’altezza;
7. il soggetto deve avere un’attività intellettuale adeguata alla sua età, in base al giudizio dello sperimentatore;
8. il soggetto è in grado di ingerire compresse intere. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria:
1. Subject has any current, controlled (requiring a prohibited medication or behavioural modification program) or uncontrolled, co-morbid psychiatric diagnosis (except oppositional defiant disorder), including any severe comorbid Axis II disorders or severe Axis I disorders such as post traumatic stress disorder, bipolar illness, psychosis, pervasive developmental disorder, obsessive-compulsive disorder, substance abuse disorder, or other symptomatic manifestations or lifetime history of bipolar illness, psychosis or conduct disorder that, in the opinion of the Investigator, contraindicate treatment with SPD503 or confound efficacy or safety assessments. The Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia – Present and Lifetime version (K-SADS-PL) rating from the antecedent study should be reviewed to confirm diagnosis, if necessary.
2. Subject who early terminated from Study SPD503-315 or Study SPD503-316 for protocol non-adherence, subject non-compliance, an AE, SAE, or withdrawal by subject.
3. Subject experienced any clinically significant AE in their prior SPD503 study (SPD503-315 or SPD503 316) that, in the opinion of the Investigator, would preclude exposure to SPD503.
4. Clinically important abnormality on urine drug and/or alcohol screen at the Screening Visit (Visit 1).
5. Subject has taken any investigational product as follows: last dose of investigational product in Study SPD503-315 within 7 days prior to the Baseline Visit (Visit 2); investigational product in Study SPD503 316 within 30 days prior to the Baseline Visit (Visit 2); any other investigational product within 30 days prior to the Baseline Visit (Visit 2) or any other ADHD medication within 30 days prior to Baseline Visit (Visit 2).
6. Subject is significantly overweight based on Center for Disease Control and Prevention Body Mass Index (BMI)-for-age sex-specific charts at the Screening Visit (Visit 1). Significantly overweight is defined as a BMI >95th percentile.
7. Children aged 6 12 years with a body weight of less than 25.0kg or adolescents aged 13 years and older with a body weight of less than 34.0kg at the Screening Visit (Visit 1).
8. Subject has any condition or illness including clinically significant abnormal laboratory values at the Screening Visit (Visit 1) which, in the opinion of the Investigator, represents an inappropriate risk to the subject and/or could confound the interpretation of the study.
9. Subject is currently considered a suicide risk in the opinion of the Investigator, has previously made a suicide attempt, or has a prior history of, or is currently demonstrating active suicidal ideation. Subjects with intermittent passive suicidal ideation are not necessarily excluded based on the assessment of the Investigator.
10. Subject has clinically significant ECG findings, as judged by the Investigator with consideration of the central ECG laboratory’s interpretation, at the Baseline Visit (Visit 2).
11. Subject has a known or suspected allergy, hypersensitivity, or clinically significant intolerance to guanfacine hydrochloride, or any components found in SPD503.
12. Subject has a history of alcohol or other substance abuse or dependence, as defined by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition-Text Revision (DSM-IV-TR; with the exception of nicotine) within the last 6 months.
13. Subject has a history of a seizure disorder (other than a single childhood febrile seizure occurring before the age of 3 years) or the presence of a serious tic disorder including Tourette’s syndrome. |
1. Soggetto con una qualsiasi diagnosi psichiatrica comorbida controllata (che richiede un farmaco proibito o un programma di modificazione del comportamento) o non controllata (tranne il disturbo oppositivo provocatorio), compresi disturbi comorbidi gravi dell’Asse II o disturbi gravi dell’Asse I, quali disturbo post-traumatico da stress, sindrome bipolare, psicosi, disturbo pervasivo dello sviluppo, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da abuso di sostanze o altre manifestazioni sintomatiche o anamnesi di malattia bipolare, psicosi o disturbi della condotta, che secondo lo sperimentatore, controindicano il trattamento con SPD503 o confondono le valutazioni sull’efficacia e sulla sicurezza. Se necessario, per confermare la diagnosi si deve esaminare il punteggio K-SADS-PL (Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia – Present and Lifetime version) ottenuto nello studio precedente.
2. Soggetto che ha terminato in anticipo lo studio SPD503-315 o lo studio SPD503-316, per non aderenza al protocollo, non conformità del soggetto, un EA, un EAG o il ritiro del soggetto.
3. Soggetto che ha accusato un EA clinicamente significativo nello studio precedente su SPD503 (SPD503-315 o SPD503-316), che secondo il parere dello sperimentatore precluderebbe l’esposizione al farmaco SPD503.
4. Soggetto con anomalie clinicamente importanti al test di droghe e alcol delle urine durante la visita di screening (Visita 1).
5. Soggetto che ha assunto un qualsiasi faramco sperimentale con le seguenti modalità: ultima dose del faramco sperimentale dello studio SPD503-315 nei 7 giorni prima della visita basale (Visita 2); farmcao sperimentale dello studio SPD503-316 nei 30 giorni prima della visita basale (Visita 2); un qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni prima della visita basale (Visita 2) o un qualsiasi altro farmaco per l’ADHD nei 30 giorni prima della visita basale (Visita 2).
6. Soggetto che durante la visita di screening (Visita 1) risulta in notevole sovrappeso rispetto alle tabelle di rapporto età/sesso/indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index) del Centro per il controllo delle malattie e la prevenzione. Per “notevole sovrappeso” si intende un BMI > 95° percentile.
7. Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, con peso inferiore a 25,0 kg o adolescenti di età compresa tra 13 anni o più, con peso inferiore a 34,0 kg durante la visita di screening (Visita 1).
8. Soggetto che presenta condizioni o malattie, compresi valori anomali degli esami di laboratorio clinicamente significativi, durante la visita di screening (Visita 1), che, secondo lo sperimentatore, rappresentano un rischio improprio per il soggetto e/o possono confondere l’interpretazione dello studio.
9. Soggetto che lo sperimentatore considera al momento un potenziale suicida, che ha tentato il suicidio in precedenza o che presenta un’anamnesi di questo tipo o che attualmente manifesta pensieri suicidi attivi. I soggetti con pensieri suicidi passivi intermittenti non sono essere necessariamente esclusi in base alla valutazione dello sperimentatore.
10. Soggetto con risultati ECG clinicamente significativi, valutati dallo sperimentatore considerando l’interpretazione del laboratorio ECG centrale, alla visita basale (Visita 2).
11. Soggetto con allergia, ipersensibilità o intolleranza clinicamente significativa note o sospette alla guanfacina cloridrato o a qualsiasi componente del farmaco SPD503.
12. Soggetto con un’anamnesi di abuso o dipendenza da alcol o altre sostanze negli ultimi 6 mesi, ad eccezione della nicotina, in base a quanto definito nel DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition-Text Revision).
13. Soggetto con un’anamnesi di convulsioni (diverse dalle singole convulsioni febbrili infantili che si possono verificare durante i primi 3 anni di età) o con gravi tic, compresa la sindrome di Tour |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of this study are the long-term safety of SPD503 as follows:
• Occurrence of TEAEs
• Specific evaluation of BP and pulse
• ECG results
• C-SSRS
• Effects on growth will be assessed. |
Gli endpoint primari di questo studio riguardano la sicurezza a lungo termine di SPD503, ossia:
• presenza di TEAE;
• valutazione specifica della PA e del battito cardiaco;
• risultati ECG;
• C-SSRS;
• valutazione degli effetti sulla crescita. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 2 anni |
| Fino a due anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints of the study are listed below:
• The change from baseline in ADHD-RS-IV total score and the hyperactivity/impulsivity and inattention subscale scores at each of Visits 3 19. Baseline will be defined in 2 ways; firstly as the Baseline Visit from the antecedent study, and secondly as Visit 2 from this study.
• The CGI-S at each of Visits 2 19 |
Gli endpoint secondari dello studio sono elencati di seguito:
• variazione rispetto al basale del punteggio totale della scala ADHD-RS-IV e dei punteggi delle sottoscale di iperattività/impulsività e disattenzione a ognuna delle visite 3-19. Il basale sarà definito in due modi: innanzitutto, come visita basale dello studio precedente e, secondariamente, come Visita 2 del presente studio;
• la scala CGI a ognuna delle visite 2-19. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 2 years |
| Fino a due anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| This study has been designed to provide up to 2 years access to SPD503 |
| Questo studio è stato ideato per consentire l’accesso per altri 2 anni a SPD503 |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 82 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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