| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with recurrent glioblastoma |
| Pacientes con glioblastoma recurrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with relapsed brain tumor |
| Pacientes en recaída de tumor cerebral |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess progression-free survival (PFS) at six months (PFS6m) in patients with recurrent glioblastoma with EGFR amplification or presence of EGFRvIII mutation. |
| Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) a los seis meses (SLP6m) en pacientes con glioblastoma recurrente con amplificación de EGFR o presencia de la mutación EGFRvIII. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of oral administration of PF-00299804 in GBM.
To evaluate the anti-tumor response according to RANO criteria.
To evaluate overall survival (OS).
To evaluate the response duration in patients with objective responses.
To evaluate changes in the use of glucocorticoids.
To evaluate changes in neurological status. |
· Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración oral de PF-00299804 en el GBM.
· Evaluar la respuesta antitumoral según criterios RANO.
· Evaluar la supervivencia global (SG).
· Evaluar la duración de la respuesta en pacientes con una respuesta objetiva.
· Evaluar los cambios en el uso de glucocorticoides.
· Evaluar cambios en el estado neurológico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to understand and sign the informed consent approved by the Ethic Committee.
2. Men or women aged greater than or equal to 18.
3. Patients with grade IV malignant glioma according to WHO classification (glioblastoma) in first relapse with histologically confirmed diagnosis by the central laboratory. Patients with previous low-grade glioma or anaplastic glioma (anaplastic astrocytoma or anaplastic oligodendroglioma), are not eligible, even if histological assessment demonstrates transformation to GBM.
4. Patients in first relapse (or progression) to chemo-radiotherapy and temozolomide-based chemotherapy (Stupp4 scheme).
5. All patients must have EGFR gene amplification by in situ hybridization fluorescent (FISH) and / or EGFRvIII mutation by PCR in tumor samples made by the central laboratory (Laboratory of Neuropathology. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. For all study cohorts, patients must be at least 15 unstained slides or a block of paraffin-embedded tissue available from a previous biopsy or surgery (archived tumor samples previously).
7. All patients must show progressive disease of the brain MRI is as defined in the Criteria RANO.
8. Interval of at least one week between prior intra-cranial biopsy, healed properly, and inclusion.
9. Interval of at least 12 weeks between prior radiotherapy and inclusion, unless: a) histopathologic confirmation of recurrent tumor, or b) MR recurrence outside the radiation field.
10. Patients must have recovered from previous therapy: 28 days from the completion of any investigational drug and / or the termination of any cytotoxic therapy.
11. ECOG performance status less than or equal to 2.
12. Stable or decreasing doses of corticosteroids during the five days prior to inclusion in the study.
13. Adequate bone marrow reserve, hematocrit greater than or equal to 29%, WBC> 3000 / mcl, ANC greater than or equal to 1,500 cells / ul, platelets greater than or equal a100.000 cells / ul.
14. Adequate hepatic function: bilirubin less than or equal to 1.5 times ULN, AST (SGOT) less than or equal to 2.5 x ULN.
15. Creatinine within the center ULN or creatinine clearance> 60 mL/min/1.73 m2 for subjects with creatinine levels above the center ULN.
16. The patients in whom resection was made in the first tumor recurrence are eligible in the following cases:
1. There is adequate recovery from surgery.
2. There must be measurable or evaluable disease after surgery. For an adequate Radiological evaluation of residual disease, MRI must be completed within 72 hours after surgery or 4 weeks after surgery.
17. The effects of PF-00299804 in human foetal development are unknown. For this reason, women of childbearing potential and men must agree to use effective contraception (hormonal control method, barrier, abstinence or surgical sterilization) before inclusion in the study, during participating in the study and at least 3 months after treatment has ended the trial. The definition of an effective contraceptive method is based on the criterion of the principal investigator or designee. In case of a woman become pregnant or there is suspicion that she is pregnant while participating in this study, the trial physician must inform immediately. All women of childbearing potential must have a negative pregnancy test (serum / urine) in the 2 weeks before the start of treatment.
NOTE: It is allowed the inclusion of patients who received a non standard treatment added to the scheme based Stupp4 radiotherapy and temozolomide, such as bevacizumab or enzastaurin, if those treatments are drugs with no activity against EGFR tyrosine kinase. |
1. Capacidad para entender y firmar el documento de consentimiento informado aprobado por el CEIC.
2. Varones o mujeres con edad mayor o igual a 18 años.
3. Pacientes con glioma maligno grado IV según clasificación WHO (glioblastoma) en primera recaída con diagnóstico confirmado histológicamente por el laboratorio central. Los pacientes con glioma de bajo grado o glioma anaplásico (astrocitoma anaplásico o oligodendroglioma anaplásico) previo, no son elegibles, incluso si la evaluación histológica demuestra la transformación a GBM.
4. Pacientes en primera recaída (o progresión) a quimio-radioterapia y quimioterapia basada en temozolomida (esquema de Stupp4).
5. Todos los pacientes deben tener amplificación del gen EGFR por hibridación in situ
fluorescente (FISH) y / o mutación EGFRvIII por PCR en el material tumoral realizados por el laboratorio central (Laboratorio de Neuropatología. Hospital Universitario 12 de Octubre).
6. Para todas las cohortes del estudio, los pacientes deben tener al menos 15 cristales
(laminillas sin tinción) o un bloque de tejido incluido en parafina disponible a partir de una
biopsia previa o cirugía (muestras de tumor archivadas previamente).
7. Todos los pacientes deben mostrar enfermedad progresiva en una resonancia magnética del cerebro según la definición establecida en los Criterios RANO.
8. Intervalo de al menos una semana entre biopsia intracraneal previa, cicatrizada
adecuadamente, y la inclusión.
9. Intervalo de al menos de 12 semanas entre radioterapia previa y la inclusión, a menos que sea: a) confirmación histopatológica de tumor recurrente, o b) recurrencia en la RM fuera del campo de radioterapia.
10. Los pacientes deben haberse recuperado de terapias previas: 28 días desde la finalización de cualquier compuesto en investigación y/o desde la finalización de cualquier tratamiento citotóxico.
11. Estado funcional ECOG menor o igual a 2.
12. Dosis estable o decreciente de corticoides durante los cinco días previos a la inclusión en el estudio.
13. Adecuada reserva medular: hematocrito mayor o igual a 29%, leucocitos> 3000 / mcl, RAN mayor o igual a 1.500 células / ul, plaquetas mayor o igual a100.000 células / ul.
14. Adecuada función hepática: bilirrubina menor o igual a 1.5 veces el LSN , AST (SGOT) menor o igual a 2,5 x LSN.
15. Creatinina dentro del LSN del centro o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1.73 m2 para los sujetos con niveles de creatinina por encima del LSN del centro.
16. Los pacientes en los que se haya realizado una resección del tumor en la primera
recurrencia son elegibles en los siguientes casos:
1. Existe una adecuada recuperación de la cirugía.
2. Debe existir enfermedad medible o evaluable tras la cirugía. Para una adecuada
evaluación radiológica de la enfermedad residual, la RM debe haberse realizado en las 72 horas posteriores a la cirugía o 4 semanas después del acto quirúrgico.
17. Los efectos del PF-00299804 en el desarrollo del feto humano son desconocidos. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo efectivo (método de control hormonal, de barrera, abstinencia o esterilización quirúrgica) antes de su inclusión al estudio, durante la participación en el estudio y por lo menos 3 meses después haber finalizado el tratamiento del ensayo. La definición de un método anticonceptivo eficaz se basa en el criterio del investigador principal o su designado. En caso de que una mujer quede embarazada o exista sospecha de que está embarazada durante su participación en este estudio, debe informar al médico del ensayo de inmediato. Todas las
mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativo (suero / orina) en las 2 semanas previas del inicio del tratamiento.
NOTA: Se permitirá la inclusión de pacientes que recibieron algún tratamiento no estándar añadido al esquema de Stupp4 basado en radioterapia y temozolomida, como por ejemplo bevacizumab o enzastaurina, siempre que no se trate de fármacos con actividad frente a la tirosina-kinasa de EGFR. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of extra-cranial metastatic disease.
2. Concomitant treatment with other investigational drugs.
3. Prior treatment with an investigational drug/s known or are suspected to be active by the action of any component of the EGFR tyrosine kinase.
4. Surgery of any kind (does not include diagnostic procedures such as minor lymph node biopsy) in the 2 weeks prior to baseline assessments of the disease, or presence of side effects of previous procedures.
5. Presence of any clinically significant gastrointestinal abnormality that can affect oral administration, transit or absorption of study drug, such as the inability to take medication by mouth as tablets.
6. Presence of any psychiatric or cognitive disorder that limits the understanding or the signature of informed consent and / or jeopardize the fulfillment of the requirements of this protocol.
7. Significant or uncontrolled cardiovascular disease, including:
a. Myocardial infarction within the previous 12 months
b. Uncontrolled angina within the previos 6 months
c. Congestive heart failure in the previous 6 months
d. Known or suspected congenital long QT syndrome
e. History of clinically significant ventricular arrhythmias of any type (as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation or torsades de pointes)
f. QTc prolongation on electrocardiogram prior to entry (> 470 msec)
g. History of second or third grade heart block (these patients may be eligible if you currently have a pacemaker)
h. Heart rate <50/minute in the baseline electrocardiogram
i. Uncontrolled hypertension.
8. Any patient with a history of significant cardiovascular disease, even though is currently controlled, or presents signs or symptoms suggestive of impaired left ventricular function at discretion of the investigator, should have an evaluation of LVEF in these circumstances. If the result is under the center lower limit normal or lower than 50%, the patient would not be eligible.
9. History of any cancer, except for the following circumstances:
a. Patients with a history of other malignancies are eligible if they have been free of disease for at least the last 3 years, and at the discretion of the investigator, there is low risk of disease recurrence.
b. Patients with the following cancers are eligible even if they are diagnosed and treated in the last 3 years: carcinoma in situ of the cervix and basal cell or basal cell skin carcinoma.
Patients are ineligible if there is evidence of any neoplastic disease that required therapy other than surgery in the past 3 years.
10. Prior stereotactic radiotherapy or brachytherapy.
11. Intratumoral treatment with CCNU in recurrent tumor surgery (second surgery).
NOTE: Patients treated with intratumoral CCNU in the first intervention can participate in the study.
12. Presence of leptomeningeal dissemination.
13. Pregnant or breastfeeding. Pregnant women are excluded from this study because the potential for teratogenic or abortifacient effects of PF-00299804 is unknown. Because there is an unknown risk of potential adverse effects in infants, secondary to maternal treatment with PF-00299804, breastfeeding should be discontinued if mother is treated with PF-00299804.
14. Patients positive for HIV being treated with antiretroviral combination therapy. These patients are not eligible due to potential pharmacokinetic interactions with PF-00299804.
Additionally, these subjects have an increased risk of lethal infections when treated with marrow-suppressive therapy. HIV-positive patients not on antiretroviral combination therapy, are eligible if the disease is controlled at the discretion of the investigator.
15. History of allergic reactions attributed to drugs with similar chemical or biological composition than PF-00299804.
16. Another acute or chronic serious medical condition, uncontrolled intercurrent illness or laboratory abnormality that may increase the risk associated with trial participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of test results and that, investigator's discretion, make the patient inappropriate for entry into this trial. Uncontrolled intercurrent illness including, but are not limited to, ongoing or active infection or psychiatric illness / social situations that limit the compliance of study requirements. |
1. Presencia de enfermedad metastásica extra-craneal.
2. Tratamiento concomitante con otros agentes de investigación.
3. Tratamiento previo con un agente de investigación que se sabe o que se suponga ser
activo por la acción de cualquiera de los componentes de la tirosina quinasa EGFR.
4. Cirugía de cualquier tipo (no incluye los procedimientos de diagnóstico de menor importancia tales como biopsia de ganglios linfáticos) en las 2 semanas previas a las evaluaciones basales de la enfermedad, o presencia de efectos secundarios de
procedimientos previos.
5. Presencia de cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa, que pueda afectar la toma, el tránsito o la absorción del fármaco en estudio, tales como la incapacidad de tomar medicación en comprimidos por vía oral.
6. Presencia de cualquier trastorno psiquiátrico o cognitivo que limite la comprensión o la firma del consentimiento informado y/o poner en peligro el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
7. Enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, incluyendo:
a. Infarto de miocardio en los 12 meses previos
b. Angina no controlada en los 6 meses previos
c. Insuficiencia cardíaca congestiva en los 6 meses previos
d. Sospecha o diagnóstico de síndrome de QT largo congénito
e. Historial de arritmias ventriculares de cualquier tipo clínicamente significativas (como
taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
f. Prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma previo a la entrada (> 470 mseg)
g. Historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (estos pacientes pueden ser elegibles si actualmente llevan marcapasos)
h. Frecuencia cardíaca <50/minuto en el electrocardiograma de baseline
i. Hipertensión no controlada.
8. Cualquier paciente con antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, aunque actualmente esté controlada, o que presente signos o síntomas que sugieran una alteración de la función ventricular izquierda a criterio del investigador, deben tener una evaluación de la FEVI realizada en estas circunstancias estuviera por debajo del límite inferior de lo normal del centro o inferior al 50%, el paciente no sería elegible
9. Antecedentes de cualquier cáncer a excepción de las siguientes circunstancias:
a. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias son elegibles si han estado libre
de enfermedad durante al menos los últimos 3 años y a criterio del investigador existe
bajo riesgo de recurrencia de la enfermedad.
b. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles aunque se hayan diagnosticado y tratado en los últimos 3 años: carcinoma de cérvix in situ, y de células basales o carcinoma cutáneo basocelular.
Los pacientes no serán elegibles si existe evidencia de otra enfermedad neoplásica que haya requerido terapia diferente a cirugía en los últimos 3 años.
10. Radioterapia estereotáxica previa o braquiterapia.
11. Tratamiento con CCNU intratumoral en la cirugía de la recidiva tumoral (segunda cirugía).
NOTA: Los pacientes tratados con CCNU intratumoral en la primera intervención pueden
participar en el estudio.
12. Presencia de diseminación leptomeníngea.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el potencial de efectos teratogénicos o abortivos de PF-00299804 es desconocido. Debido a que existe un riesgo desconocido, del potencial de efectos adversos en los lactantes, secundarios al tratamiento de la madre con el PF-00299804, la lactancia debe suspenderse si la madre recibe tratamiento con PF-00299804.
14. Pacientes HIV positivo en tratamiento antirretroviral combinado. No son elegibles estos pacientes debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con PF-00299804.
Además, estas personas tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con la terapias supresoras de la médula. Los pacientes HIV positivo que no estén en tratamiento con antiretrovirales combinados, son elegibles si la enfermedad está
controlada a criterio del investigador.
15. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a los compuestos de similar composición
química o biológicos a PF-00299804.
16. Otra condición médica grave aguda o crónica, enfermedad intercurrente no controlada o anomalía de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del producto en investigación o puedan interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y que, a criterio del investigador, haga que el paciente sea inadecuado para la entrada en este ensayo. Enfermedad intercurrente no controlada incluye, pero no está limitado a, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To assess progression-free survival (PFS) at six months (PFS6m) in patients with recurrent glioblastoma with EGFR amplification or presence of EGFRvIII mutation. |
| Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) a los seis meses (SLP6m) en pacientes en glioblastomas recurrentes con amplificación de EGFR o presencia de la mutación EGFRvIII. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months of treatment. Simon 2-stage designe: First stage-32 patients. If primary objective is reached: second stage with 32 more patients. |
| 6 meses de tratamiento. Diseño de Simon de 2 etapas: Primera etapa 32 pacientes. Si se alcanza el objetivo primario: Segunda etapa con 32 pacientes adicionales. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate the safety and tolerability of oral administration of PF-00299804 in GBM.
To evaluate the anti-tumor response according to RANO criteria.
To evaluate overall survival (OS).
To evaluate the response duration in patients with objective responses.
To evaluate changes in the use of glucocorticoids.
To evaluate changes in neurological status. |
· Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración oral de PF-00299804 en el GBM.
· Evaluar la respuesta antitumoral según criterios y RANO.
· Evaluar la supervivencia global (SG).
· Evaluar la duración de la respuesta en pacientes con una respuesta objetiva.
· Evaluar los cambios en el uso de glucocorticoides.
· Evaluar cambios en el estado neurológico. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to patient death |
| Hasta exitus del paciente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Clinical Trial will be considered closed from the regulatory point of view after the data on primary and secondary variables are sufficiently prepared to initial publication. |
| El ensayo se considerará cerrado desde el punto de vista normativo después de que los datos sobre las variables primarias y secundarias estén lo suficientemente preparados como para su publicación inicial. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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