Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-004672-11
Sponsor's Protocol Code Number:	SNOXA12C201
National Competent Authority:	Austria - BASG
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-07-10
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Austria - BASG

A.2

EudraCT number

2011-004672-11

A.3

Full title of the trial

A multi-centre, open label, uncontrolled, Phase IIa clinical trial evaluating the safety and efficiacy of NOX-A12 in combination with a background therapy of bendamustine and rituximab (BR) in previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL).

Multizentrische, offene, unkontrollierte klinische Phase-IIA-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von NOX-A12 in Verbindung mit einer Grundtherapie von Bendamustin und Rituximab bei bisher behandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

A clinical trial of NOX-A12 in patients with chronic lymphocytic leukemia who have been previously treated and who will be receiving bendamustine and rituximab treatment

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

NOX-A12 with a background therapy of bendamustine and rituximab in CLL

A.4.1

Sponsor's protocol code number

SNOXA12C201

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	NOXXON Pharma AG
B.1.3.4	Country	Germany
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	NOXXON Pharma AG
B.4.2	Country	Germany
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	AMS Advanced Medical Services
B.5.2	Functional name of contact point	Clinical Operations
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	500 Chiswick High Road
B.5.3.2	Town/ city	London
B.5.3.3	Post code	W4 5RG
B.5.3.4	Country	United Kingdom
B.5.4	Telephone number	+44208956 2606
B.5.5	Fax number	+44208956 2358
B.5.6	E-mail	ams@ams-europe.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.2	Product code	NOX-A12
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	NOX-A12
D.3.9.2	Current sponsor code	NOX-A12
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	14.66
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Relapsed chronic lymphocytic leukemia

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Chronic lymphocytic leukemia which has been previously treated and disease has returned.

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10008958
E.1.2	Term	Chronic lymphocytic leukaemia
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

To assess the safety and tolerability of NOX-A12 alone (pilot group only) and in combination with BR.

To determine the complete remission (CR) rate.

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von NOX-A12, wenn es isoliert (nur für eine Pilotgruppe) bzw. in Verbindung mit BR zur Therapie eingesetzt wird.

Bestimmung der Rate vollständiger Remissionen („Complete Remission Rate“ oder CR).

E.2.2

Secondary objectives of the trial

To determine the effect of NOX-A12 alone and combined with BR on the mobilization of peripheral blood CD34+ cells and CLL cells.

To determine the overall response rate (ORR=CR + PR).

To determine time to event endpoints such as progression free survival (PFS), event free survival (EFS), time to progression (TTP), duration of response (DOR) and overall survival (OS) after treatment with NOX-A12 in combination with BR.

To determine the plasma concentration of SDF-1 after treatment with NOX-A12 alone (pilot group only) and in combination with BR.

To determine the pharmacokinetics of NOX-A12 alone (pilot group only) and in combination with BR.

Bewertung der Auswirkung von NOX-A12 – in isolierter Verwendung bzw. in Verbindung mit BR – auf die Mobilisierung von peripheren CD34+-Blutzellen und CLL-Zellen.

Ermittlung der Gesamtansprechrate (ORR = CR + PR).

Definition von Ereigniszeiten und deren Endpunkten, z.B. für das progressionsfreie Überleben („PFS“), die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung („TTP“), die Dauer des Ansprechens („DOR“) und allgemeine Überlebenszeiten („OS“) jeweils im Gefolge der Behandlung mit NOX-A12 in Verbindung mit BR.

Bestimmung der SDF-1-Plasmakonzentration nach der Behandlung mit NOX-A12, zum einen in der isolierten Verabreichung (nur für eine Pilotgruppe) und zum anderen in Verbindung mit BR.

Bestimmung der pharmakokinetischen Eigenschaften von NOX-A12, zum einen in der isolierten Verabreichung (nur für eine Pilotgruppe) und zum anderen in Verbindung mit BR.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Male of female, age ≥ 18
2. Diagnosis of B cell CLL
3. Relapsed, bendamustine-sensitive (at least partial response with a duration of at least six months) or bendamustine-naive patients after at least one but not more than 3 prior treatments of their disease
4. CLL in need of treatment (Binet C or A/B with active disease) according to the IWCLL guidelines
5. Subject must have measurable disease according to IWCLL guidelines
6. Pre-study WHO performance status of ≤ 2 and modified cumulative illness rating scale (CIRS) of less than 7
7. Signed and dated, written informed consent
8. Men and women of reproductive potential must agree to follow accepted birth control methods during treatment and for 3 months after completion of treatment
9. Acceptable liver function at screening: Bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN
10. Acceptable heamatological status: platelet count ≥ 75 x10 9/L, ANC > 0.75 x 10 9/L
11. Acceptable renal function: serum creatinine ≤1.5 ULN and/or creatinine clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault formula)
12. No clinical significant abnormalities of liver volume, liver heamodynamics or elasticity, measured by abdominal ultrasound

1. Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren
2. Diagnose einer B-Zell-CLL
3. Rückfällige PatientInnen, die bereits in der Vergangenheit auf Bendamustin angesprochen haben (d.h.: zumindest ein partielles Ansprechen für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten), und PatientInnen, die noch nicht mit Bendamustin behandelt wurden und die mindestens einer und höchstens drei Therapien ihrer Krankheit unterzogen worden sind
4. Behandlungsbedürftige CLL (Binet C oder A/B mit einer aktiven Krankheit) entsprechend den einschlägigen Kriterien der IWCLL
5. PatientInnen müssen an einer „messbaren Krankheit“ entsprechend den einschlägigen Kriterien der IWCLL leiden
6. PatientInnen, deren Zustand vor Beginn der Studie die Kriterien des ECOG/WHO-Status ≤ 2 erfüllt und die auf der CIRS-Skala (Messung von Morbidität und Komorbidität) einen Punktwert von 6 oder weniger erreichen
7. Unterzeichnung einer schriftlich aufgesetzten und datierten Einverständniserklärung
8. Fortpflanzungsfähige Männer und Frauen müssen gewährleisten, für die Dauer der Behandlung und drei Monate nach deren Ende eine anerkannte Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden.
9. Ausreichende Funktion der Leber: Bilirubin ≤ 1,5 x die Höchstgrenze des Normalbereichs (ULN), AST (SGOT) und / oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN.
10. Ausreichender hämatologischer Zustand: Zahl der Blutplättchen ≥ 75 x 109/L, Zahl der Neutrophilen > 0.75 x 109/L.
11. Ausreichende Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤1.5 ULN und/oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (zu berechnen nach Cockroft & Gault).
12. Keine klinisch signifikanten Abnormitäten von Hämodynamik, Größe oder Elastizität der Leber entsprechend einschlägig vorzunehmender Ultraschalluntersuchungen der Bauchhöhle

E.4

Principal exclusion criteria

1. Relapse of B-cell CLL within 6 months after last chemotherapy
2. Subjects who have progressed to more aggressive B-cell cancers such as Richter's syndrome
3. CLL with either deletion of the short arm of chromosome 17 (17p-) or mutations associated with the loss of p53
4. The subject has a history of or is clinically suspicious of cancer related CNS disease
5. Patients at risk of hemostasis or spleen rupture
6. Autoimmune hemolytic anemia
7. Prior allogeneic stem cell transplant or patients who are considered to be candidates for allo SCT as assessed by their treating physician
8. Patient has a history of other active malignancies within three years prior to study entry, with the exception of: adequately treated in situ carcinoma of the cervix uteri; basal or squamous cell carcinoma of the skin; in situ carcinoma of the bladder; previous malignancy confirmed and surgically resected with curative intent
9. The patient exhibits evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including, but not limited to: uncontrolled systemic infection (viral, bacterial or fungal); diagnosis of fever and neutropenia within 1 week prior to study drug administration
10. Female subject is pregnant or breast feeding
11. Known infection with HIV, active Hepatitis B or Hepatitis C
12. The patient has a history of prior toxicity from bendamustine or rituximab that resulted in permanent discontinuation of treatments
13. Treatment with other investigational drugs, or participation in another clinical trial within 30 days prior to study drug administration
14. Uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure (BP) > 160 mmHg or diastolic BP >100mmHg)
15. Myocardial infarction or unstable angina within the past 6 months prior to study drug administration. Heart failure of New York Heart Association functional Class III or IV prior to study drug administration
16. Systemic illnesses or other severe concurrent disease including alcoholism which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and efficacy of the investigational treatment
17. Known or suspected of not being able to comply with the trial protocol
18. Having previously enrolled in this clinical trial
19. Known hypersensitivity to rituximab or to any of the excipients or to murine proteins
20. History of recurring or chronic infections or underlying conditions which may further predispose patients to serious infection.
21. Known hypersensitivity to bendamustine or to mannitol.
22. Invasive surgery within 30 days prior to study drug administration.

1. Rezidive B-Zell-CLL innerhalb von 6 Monaten nach der jüngsten Chemotherapie
2. PatientInnen, die aggressivere B-Zell-Krebserkrankungen wie das Richter-Syndrom entwickelt haben
3. CLL-Erkrankungen, die entweder durch Deletionen des kurzen Arms von Chromosom 17 (17p-) oder durch Mutationen gekennzeichnet sind, die mit dem Verlust der p53-Funktion einhergehen
4. PatientInnen mit einer Krankengeschichte krebsbedingter Erkrankungen des zentralen Nervensystems bzw. einschlägigen klinischen Verdachtsmomenten
5. Patienten mit einem Risiko der Hämostase oder Milzruptur
6. Autoimmunhämolytische Anämie
7. PatientInnen, bei denen eine allogene Stammzellentransplantation (alloSCT) vorgenommen wurde oder die nach Einschätzung ihres behandelnden Arztes als Anwärter auf eine entsprechende Operation zu betrachten sind
8. PatientInnen mit anderen aktiven Malignitäten im Zeitraum von drei Jahren vor Beginn der Studie, ausgenommen angemessen behandelte Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basalzellen- und Plattenepithelkarzinome der Haut, Carcinoma in situ der Blase, insofern die Malignitäten lokal begrenzt waren und mit kurativer Intention chirurgisch entfernt wurden
9. PatientInnen mit Symptomen für andere, klinisch bedeutsame und unkontrollierte Beschwerden, einschließlich, aber nicht ausschließlich von unkontrollierten systemischen (Virus-, Bakterien- oder Pilz-)Infektionen und ärztlich diagnostiziertem Fieber und Neutropenie innerhalb von einer Woche vor der geplanten Einnahme des Studienpräparats
10. Schwangere und stillende Patientinnen
11. Bekannte Infektion mit HIV oder einer aktiven Hepatitis B / Hepatitis C
12. PatientInnen mit einer Krankengeschichte toxischer Reaktionen auf Bendamustin oder Rituximab, die zu einer permanenten Einstellung der betreffenden Behandlung geführt haben
13. Behandlung mit einem anderen, in Prüfung befindlichen Wirkstoff oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der geplanten Einnahme des Studienpräparats
14. Unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg)
15. Herzinfarkt oder instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten Einnahme des Studienpräparats. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV vor Verabreichung der Studienmedikation
16. Systemische Leiden bzw. andere schwere begleitende Krankheiten oder Alkoholkrankheiten, die nach dem Ermessen des Studienleiters die betreffenden PatientInnen untauglich für die Studie machen oder die angemessene Beurteilung von Sicherheit und Wirksamkeit der zu prüfenden Behandlungen substanziell zu kompromittieren drohen
17. PatientInnen, von denen bekannt ist, dass sie sich nicht an die Auflagen des Studienprotokolls halten können bzw. bei denen einschlägige Verdachtsmomente vorliegen
18. PatientInnen, die zuvor bereits für die vorliegende klinische Studie angemeldet waren
19. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rituximab oder einem der sonstigen Bestandteile oder gegen Murine-Proteine
20. Wiederkehrender oder chronischer Infektionen oder Grunderkrankungen in der Vergangenheit welche die Patienten für eine schwere Infektion prädisponieren könnten
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bendamustin oder Mannitol
22. Invasive Operation innerhalb von 30 Tagen vor Verabreichung der Studienmedikation

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Safety
the safety evaluation will be based on the following assessments:
- adverse events
- vital signs
- 12 lead ECG
- laboratory parameters (CBC, platelets, differential WBC count, serum chemistry, coagulation parameters, urinalysis)
- immunogenicity
- physical examinations

Efficacy
Assessment of the CR rate after cycle 3 and 6 will be the primary efficacy endpoint

Sicherheit
Die Bewertung der Sicherheit erfolgt auf der Grundlage der folgenden Kriterien:
- Unerwünschte Ereignisse
- Vitalparameter
- 12-Kanal EKG
- Laborparameter (Blutbild, Blutplättchen,
- Differentialblutbild / weißes Blutbild, Serumanalyse,
- Blutgerinnung, Urinanalyse)
- Immunogenität
- Ärztliche Untersuchung

Wirksamkeit
Primärer Endpunkt für die Bewertung der Wirksamkeit ist die Einschätzung der CR-Rate nach Beendigung von Zyklen 3 und 6

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Safety - throughout the treatment period and for 30 days post last dose

Efficacy - at the end of Cycle 3 and Cycle 6 of treatment

E.5.2

Secondary end point(s)

Molecular and cellular evaluations
- mobilization of CD34+ and CLL cells into the peripheral blood
- characterization of these cells in terms of additional cell surface antigens, immuno-phenotype changes and apoptosis

CLL disease response:
- Overall response rate (ORR = CR + PR) and minimal residual disease (MRD); immunophenotypic CR.
- progression free survival (PFS), event free survival (EFS), time to progression (TTP), duration of response (DOR) and overall survival (OS)

Pharmacokinetic analysis of SDF-1 in plasma

Pharmacokinetic analysis of NOX-A12 in plasma

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Characterisation of circulating blood cells - Pilot group only - Day 1,2 and 4 post first dose. All patients - Day 1 and 2, Cycle 1 and 4

Pharmacokinetic analysis - Pilot group only - Day 1, 2 and 4 post first dose. All patients - Day 1 Cycle 1 and 4

Progression - 12 weekly intervals for 30 months post end of treatment

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

Yes

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

The end of the trial will be the date of the last patient last contact in the expansion phase of the trial

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

F.4.2.2

In the whole clinical trial

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

Following completion of up to 6 cycles of NOX-A12 treatment prior to the receipt of BR, patients will continue under normal local treatment practices. Patients who have experienced a response will be followed for the duration of their response, but may receive any care - including transplantation - which may be available to them locally.

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2012-08-07

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2012-07-25

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2017-04-24

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
Results Status:
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