| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Maintenance therapy in high risk patients with CLL |
| Tratamiento de mantenimiento en pacientes de alto riesgo con leucemia linfocítica crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic lymphocytic leukemia |
| Leucemia linfocítica crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008958 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of lenalidomide versus placebo maintenance therapy. |
| Comparar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida con la de un placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the prolongation of overall survival (OS) of lenalidomide versus placebo maintenance therapy
- To evaluate the safety of lenalidomide versus placebo maintenance therapy. |
- Evaluar la prolongación de la supervivencia global (SG) con el tratamiento de mantenimiento de lenalidomida en comparación con el de placebo
- Evaluar la seguridad del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida en comparación con el de un placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must understand and voluntarily sign an informed consent form.
2. Age more or equal 18 years at the time of signing the informed consent form.
3. Must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Must have a documented diagnosis of CLL (IWCLL guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia1).
5. Must have been treated with one of the first line induction therapies: fludarabine/cyclophosphamide/rituximab, or bendamustine/rituximab or fludarabine/rituximab or fludarabine/cyclophosphamide,(in case of hypersensitivity reactions to Rituximab).
6. Must have achieved a response of at least PR (IWCLL guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia [Hallek, 2008]) following completion (minimum 4 cycles) of first-line induction therapy prior to randomization (documentation of response status must be available).
and have either:
a. MRD levels in the peripheral blood at final restaging of major or equal 10(-2) or
b. MRD levels in the peripheral blood major or equal 10(-4) - <10(-2) combined with at least one of the following factors: an unmutated IGHV-status , 17p-deletion or TP53 mutation.
7. Must have completed last cycle of at least 4 cycles of first-line induction no less than 8 weeks (56 days) and no greater than 20 weeks (140 days) prior to randomization.
8. Subjects who completed first line induction treatment with less than 6 but at least 4 cycles should document reason for early discontinuation
9. Must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of minor or equal to 2.
10. Negative serological Hepatitis B test, negative testing of Hepatitis C RNA, negative HIV test within 6 weeks prior to randomization.
11. Females of childbearing potential (FCBP) must:
Have two negative medically supervised pregnancy tests prior to starting of study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study therapy. This applies even if the subject practices complete and continued sexual abstinence.
Either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use, and be able to comply with, two reliable forms of effective contraception simultaneously to achieve a PEARL-Index <1 without interruption (Highly effective methods: Intrauterine device (IUD), Hormonal (birth control pills, injections, implants), Tubal ligation, Partner?s vasectomy, Additional effective methods: Male condom, Diaphragm, Cervical Cap), 28 days prior to starting study drug, during the study therapy (including dose interruptions), and for 28 days after discontinuation of study therapy.
12. Male subjects must:
Agree to use a condom during sexual contact with a FCBP, even if they have had a vasectomy, throughout study drug therapy, during any dose interruption and after cessation of study therapy.
Agree to not donate semen during study drug therapy and for a period after end of study drug therapy.
13. All subjects must:
Have an understanding that the study drug could have a potential teratogenic risk.
Agree to abstain from donating blood while taking study drug therapy and following discontinuation of study drug therapy.
Agree not to share study medication with another person.
Be counseled about pregnancy precautions and risks of fetal exposure.
14. Willingness to inform the general practicioner |
1. Debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado.
2. Edad mayor o igual 18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
3. Debe ser capaz de tener una adherencia adecuada al programa de visitas del estudio y otras exigencias del protocolo.
4. Debe tener un diagnóstico de LLC documentado (guías IWCLL para el diagnóstico y tratamiento de la leucemia linfocítica crónica1).
5. Debe haber sido tratado con uno de los siguientes tratamientos de inducción de primera línea: fludarabina/ciclofosfamida/rituximab o bendamustina/rituximab o fludarabina/rituximab o fludarabina/ciclofosfamida (en caso de reacciones de hipersensibilidad a rituximab).
6. Debe haber alcanzado una respuesta de al menos una RP (guías IWCLL para el diagnóstico y tratamiento de la leucemia linfocítica [Hallek, 2008]) tras la cumplimentación (mínimo 4 ciclos) de un tratamiento de inducción de primera línea, antes de la asignación aleatoria (debe disponerse de un la documentación de para la presencia y tipo de respuesta).
y debe presentar una de las dos características siguientes:
a. Niveles de ERM en la sangre periférica en el reestadiaje final de mayor o igual 10(-2) o
b. Niveles de ERM en la sangre periférica de mayor o igual 10(-4) - < 10(-2) en combinación con al menos uno de los siguientes factores: un estado de IGHV sin mutación deleción de 17p o mutación TP531
7. Debe haber completado el último ciclo de al menos 4 ciclos de tratamiento de inducción de primera línea no menos de 8 semanas (56 días) y no más de 20 semanas (140 días) antes de la asignación aleatoria.
8. En los participantes que han completado un tratamiento de inducción de primera línea con menos de 6 pero con al menos 4 ciclos debe documentarse la razón de la interrupción temprana de este tratamiento
9. Debe tener una puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ? 2.
10. Prueba serológica de la hepatitis B negativa, determinación de RNA del virus de la hepatitis C negativa, prueba de VIH negativa en las 6 semanas previas a la asignación aleatoria.
11. Las mujeres con potencial fértil (FCBP) deben:
Tener dos pruebas de embarazo supervisadas médicamente con resultados negativos antes de iniciar el tratamiento en estudio. La mujer debe aceptar la realización continuada de pruebas de embarazo durante el curso del estudio, y después de finalizado el tratamiento del mismo. Esto es aplicable aun en el caso de que la participante mantenga una abstinencia sexual completa y continua.
Comprometerse a mantener la abstinencia de relaciones sexuales heterosexuales (lo cual debe revisarse a intervalos mensuales) o aceptar el uso de dos formas fiables de anticoncepción efectiva de forma simultánea, y ser capaz de aplicarlas, con objeto de alcanzar un índice PEARL < 1 de manera ininterrumpida (métodos de alta eficacia: dispositivo intrauterino (DIU), métodos hormonales (anticonceptivos orales, inyectables, en implantes), ligadura de trompas, vasectomía de la pareja; otros métodos eficaces: preservativo masculino, diafragma, capuchón cervical, 28 días antes del inicio del tratamiento con el fármaco en estudio, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la administración) y durante 28 días después de la suspensión del tratamiento en estudio.
12. Los participantes varones deben:
Aceptar el uso de un preservativo durante el contacto sexual con una MPF, aun en el caso de que al varón se le haya practicado una vasectomía, durante todo el tratamiento con la medicación en estudio, durante cualquier interrupción de la administración y después del cese del tratamiento en estudio.
Aceptar abstenerse de donar semen durante el tratamiento con el fármaco en estudio y durante un cierto periodo de tiempo al final del tratamiento con el fármaco en estudio.
13. Todos los participantes deben:
Comprender que el fármaco en estudio podría comportar un posible riesgo de teratogenia.
Aceptar abstenerse de donar sangre mientras estén recibiendo tratamiento con el fármaco en estudio y tras la suspensión del tratamiento con el fármaco en estudio.
Aceptar no compartir la medicación en estudio con otra persona.
Recibir consejo respecto a las precauciones en cuanto al embarazo y los riesgos que comporta la exposición fetal.
14. Estar dispuesto a informar al médico general |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A CIRS Score of more than 6 or a single score of 4 for an organ system limiting the ability to receive an intensive therapy for CLL
2. Active infections requiring systemic antibiotics.
3. Systemic infection CTC grade 3 or 4 that has not resolved > 2 months prior to randomization in spite of adequate anti-infective therapy.
4. Autologous or allogeneic bone marrow transplant as first line therapy.
5. Pregnant or lactating females.
6. Systemic treatment for CLL in the interval between completing the last cycle of first-line induction therapy and randomization.
7. Participation in any clinical study or having taken any investigational therapy which would interfere with the study drug for a disease other than CLL within 28 days prior to initiating maintenance therapy.
8. Known presence of alcohol and/or drug abuse.
9. Central nervous system (CNS) involvement as documented by spinal fluid cytology or imaging. Subjects who have signs or symptoms suggestive of leukemic meningitis or a history of leukemic meningitis must have a lumbar puncture procedure performed within two weeks prior to randomization.
10. Prior history of malignancies, other than CLL, unless the subject has been free of the disease for major or equal than 5 years.
11. History of renal failure requiring dialysis.
12. Prior therapy with lenalidomide.
13. Any of the following laboratory abnormalities:
Calculated (method of Cockroft-Gault) creatinine clearance of <60 mL/min
absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/microL (1.0 X 109/L)
Platelet count < 50,000/microL (50 X 109/L)
Serum aspartate aminotransferase (AST)/serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT) or alanine transaminase (ALT)/serum glutamate pyruvate transaminase (SGPT) > 3.0 x upper limit of normal (ULN)
Serum total bilirubin > 2.0 mg/dL (with the exception of Gilberts Syndrome)
14. Uncontrolled hyperthyroidism or hypothyroidism
15. Venous thromboembolism within one year
16. Major or equal Grade-2 neuropathy
17. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or thrombocytopenia
18. Disease transformation (active) (i.e. Richters Syndrome, prolymphocytic leukemia)
19. Known allergy to allopurinol, if the subject has bulky disease
20. Prisoners or subjects who are institutionalized by regulatory or court order or persons who are in dependence to the sponsor or an investigator |
1. Una puntuación de la escala CIRS (Cumulative Illnes Rating Scale) superior a 6 o una única puntuación de 4 para un sistema del organismo que limite la capacidad de recibir un tratamiento intensivo para la LLC
2. Infecciones activas que requieran antibióticos sistémicos.
3. Infección sistémica de grado 3 o 4 de los CTC que no se ha resuelto > 2 meses antes de la asignación aleatoria a pesar de un tratamiento antiinfeccioso adecuado.
4. Trasplante autólogo o alogénico de médula ósea como tratamiento de primera línea.
5. Mujeres embarazadas o lactantes.
6. Tratamiento sistémico para la LLC en el intervalo de tiempo transcurrido entre el final del último ciclo de tratamiento de inducción de primera línea y el momento de la asignación aleatoria.
7. Participación en algún estudio clínico o haber recibido algún tratamiento en fase de investigación que pudiera tener una interferencia con el fármaco en estudio para una enfermedad distinta de la LLC en los 28 días previos al inicio del tratamiento de mantenimiento.
8. Presencia conocida de abuso de alcohol y/o drogas.
9. Afectación del sistema nervioso central (SNC) documentada mediante citología del líquido cefalorraquídeo o mediante técnicas de imagen. En los pacientes que presenten signos o síntomas que sugieran una meningitis leucémica o que tengan antecedentes de meningitis infiltración leucémica del SNC debe realizarse una punción lumbar en un plazo de dos semanas antes de la asignación aleatoria.
10. Antecedentes previos de enfermedades malignas, distintas de la LLC, a menos que el paciente se haya mantenido sin presencia de la enfermedad durante un periodo mayor o igual a 5 años.
11. Antecedentes de insuficiencia renal que requiera diálisis.
12. Tratamiento previo con lenalidomida.
13. Cualquiera de las siguientes anomalías en los análisis de laboratorio:
Aclaramiento de creatinina calculado (método de Cockroft-Gault) de <60 mL/min
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1.000/microL (1,0 x 109/L)
Recuento de plaquetas < 50.000/microL (50 x 109/L)
Aspartato aminotransferasa (AST) en suero/glutámico-oxalacético transaminasa (SGOT) o alanina transaminasa (ALT) en suero/glutamato piruvato transaminasa (SGPT) en suero > 3,0 x límite superior de la normalidad (LSN)
Bilirrubina total en suero > 2,0 mg/dL (con la excepción del síndrome de Gilbert)
14. Hipertiroidismo o hipotiroidismo no controlados
15. Tromboembolismo venoso en el año anterior
16. Neuropatía de grado ? 2
17. Anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia no controladas
18. Transformación de la enfermedad (activa) (es decir, síndrome de Richter, leucemia prolinfocítica)
19. Alergia conocida al alopurinol si el paciente tiene una enfermedad voluminosa
20. Individuos encarcelados o internados por decisión judicial o administrativa o personas que tengan alguna dependencia del promotor o de uno de los investigadores |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival (PFS) based on independent review committee |
| Supervivencia libre de progresión (SLP) basada en lo determinado por un comité de revisión independiente |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Follow-up for disease progression: at least 60 months from randomization of first patient (or subject died/became lost to follow up before the 5 years) or until at least 113 events have occurred. |
| Seguimiento respecto a la progresión de la enfermedad: al menos 60 meses después de la asignación aleatoria del primer paciente (o la muerte/pérdida del seguimiento del participante antes de los 5 años) o hasta que se han producido como mínimo 113 eventos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression-Free Survival (PFS) based on investigator assessment
Progression-free survival based on investigator assessment censoring subjects who started new anti-leukemic therapy before disease progression
Overall Survival (OS)
Safety [type, frequency, and severity of adverse events (AEs) and relationship of AEs to lenalidomide or placebo], premature withdrawals
MRD levels (Evaluation by flow cytometry and comparison of MRD levels immediately after the completion of first line therapy to levels 6,12, 18 and 24 months and subsequently annually during treatment with lenalidomide or placebo, respectively). It is anticipated that some subjects who are randomized to the lenalidomide arm, will further decrease MRD levels over the duration of treatment in contrast to the subjects randomized into the placebo arm
Health-Related Quality of Life by EORTC QLQ C30 and EQ-5D
Time to next treatment
Event-free survival
Treatment free survival after 2ndline treatment |
Supervivencia libre de progresión (SLP) basada en lo determinado por la evaluación del investigador
Para la determinación de la supervivencia libre de progresión basada en lo determinado por la evaluación del investigador se censura para el análisis a los participantes que han iniciado un nuevo tratamiento antileucémico antes de la progresión de la enfermedad
Supervivencia global (SG)
Seguridad [tipo, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) y relación de los AA con lenalidomida o placebo], abandonos prematuros
Niveles de ERM (evaluación mediante citometría de flujo y comparación de los niveles de ERM inmediatamente después de finalizado el tratamiento de primera línea con los niveles existentes a los 6, 12, 18 y 24 meses y posteriormente una vez al año, durante el tratamiento con lenalidomida o placebo, respectivamente). Se prevé que algunos de los participantes asignados aleatoriamente al grupo de lenalidomida presenten una reducción adicional de los niveles de ERM a lo largo de la duración del tratamiento, a diferencia de los participantes asignados aleatoriamente al grupo de placebo
Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) evaluada mediante el los cuestionarios EORTC QLQ C30 y el EQ-5D
Tiempo hasta un nuevo tratamiento
Supervivencia libre de eventos
Supervivencia sin uso de tratamiento después del tratamiento de segunda línea |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Follow-up for disease progression: at least 60 months from randomization of first patient (or subject died/became lost to follow up before the 5 years) or until at least 113 events have occurred. |
| Seguimiento respecto a la progresión de la enfermedad: al menos 60 meses después de la asignación aleatoria del primer paciente (o la muerte/pérdida del seguimiento del participante antes de los 5 años) o hasta que se han producido como mínimo 113 eventos. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 200 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 60 months from randomization of first patient or after the last of 113 required events for the analysis of the primary PFS has occurred |
| 60 meses desde la randomización del primer paciente o después de que se hayan producido los 113 eventos requeridos para el análisis de la SLP |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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