| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-risk patients with chronic lymphocytic leukemia following first-line therapy |
| Pazienti ad alto rischio affetti da leucemia linfatica cronica dopo terapia di prima linea |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with blood tumor (chronic lymphocytic leukemia) in danger of disease progression |
| Pazienti con tumore del sangue (Leucemia linfatica cronica)a rischio di progressione della malattia |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008956 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphatic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary efficacy objective of this study is to demonstrate superiority of lenalidomide maintenance therapy over placebo maintenance therapy in prolonging PFS, for subjects with a high risk of early progression following firstline treatment. |
| L'obiettivo primario di efficacia di questo studio è quello di dimostrare la superiorità della terapia di mantenimento con lenalidomide verso la terapia con placebo nel prolungamento della PFS, in soggetti ad alto rischio di rapida progressione dopo trattamento di prima linea |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the prolongation of overall survival (OS) of lenalidomide versus placebo maintenance therapy To evaluate the safety of lenalidomide versus placebo maintenance therapy. |
| • Valutare il prolungamento della sopravvivenza totale (OS) della terapia di mantenimento con lenalidomide verso quella con placebo • Valutare la sicurezza della terapia di mantenimento con lenalidomide verso quella con placebo |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Must understand and voluntarily sign an informed consent form. 2. Age >/= 18 years at the time of signing the informed consent form. 3. Must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. 4. Must have a documented diagnosis of CLL (IWCLL guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia1). 5. Must have been treated with one of the first line induction therapies: fludarabine/cyclophosphamide/rituximab, or bendamustine/rituximab or fludarabine/rituximab or fludarabine/cyclophosphamide,(in case of hypersensitivity reactions to Rituximab). 6. Must have achieved a response of at least PR (IWCLL guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia [Hallek, 2008]) following completion (minimum 4 cycles) of first-line induction therapy prior to randomization (documentation of response status must be available). and have either: a. MRD levels in the peripheral blood at final restaging of ≥10-2 or b. MRD levels in the peripheral blood ≥10-4 - <10-2 combined with at least one of the following factors: an unmutated IGHV-status 17p-deletion or TP53 mutation1 7. Must have completed last cycle of at least 4 cycles of first-line induction no less than 8 weeks (56 days) and no greater than 20 weeks (140 days) prior to randomization. 8. Subjects who completed first line induction treatment with less than 6 but at least 4 cycles should document reason for early discontinuation 9. Must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of ≤2. 10. Negative serological Hepatitis B test, negative testing of Hepatitis C RNA, negative HIV test within 6 weeks prior to registration. 11. Females of childbearing potential (FCBP)† must: Have two negative medically supervised pregnancy tests prior to starting of study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study therapy. This applies even if the subject practices complete and continued sexual abstinence. Either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use, and be able to comply with, two reliable forms of effective contraception simultaneously to achieve a PEARL-Index <1 without interruption (Highly effective methods: Intrauterine device (IUD), Hormonal (birth control pills, Partner’s vasectomy, Additional effective methods: Male condom, Diaphragm, Cervical Cap), 28 days prior to starting study drug, during the study therapy (including dose interruptions), and for 28 days after discontinuation of study therapy. 12. Male subjects must: Agree to use a condom during sexual contact with a FCBP, even if they have had a vasectomy, throughout study drug therapy, during any dose interruption and after cessation of study therapy. Agree to not donate semen during study drug therapy and for a period after end of study drug therapy. 13. All subjects must: Have an understanding that the study drug could have a potential teratogenic risk. Agree to abstain from donating blood while taking study drug therapy and following discontinuation of study drug therapy. Agree not to share study medication with another person. Be counseled about pregnancy precautions and risks of fetal exposure. 14. Willingness to inform the general practicionerinjections, implants), Tubal ligation |
| 1.Volontà e capacità di firmare il modulo di consenso informato 2.Pazienti adulti (età >/= 18 anni) al momento della firma del modulo di consenso informato. 3.Capacità di aderire al programma di visita di studio e ad altri requisiti del protocollo. 4.Diagnosi documentata di CLL (linee guida IWCLL per la diagnosi e il trattamento di leucemia linfatica cronica). 5.Pazienti trattati con una delle terapie di induzione di prima linea: fludarabine/cyclophosphamide/rituximab, oppure bendamustine/rituximab oppure fludarabine/rituximab oppure fludarabine/cyclophosphamide,(in caso di reazioni di ipersensibilità verso Rituximab). 6.Pazienti che abbiano raggiunto almeno una Risposta Parziale (PR) (IWCLL come da linea guida per la diagnosi e il trattamento della leucemia cronica linfatica [Hallek, 2008]) in seguito al completamento di almeno 4 cicli della terapia di induzione di prima linea precedente alla randomizzazione (documentazione e stato della risposta devono essere disponibili). Inoltre devono essere soddisfatti i seguenti requisiti: a.Livelli di MRD nel sangue periferico >/=10-2 alla ristadiazione finale, oppure b. Livelli di MRD nel sangue periferico compresi fra >/=10-4 e <10-2 combinati con almeno uno dei seguenti fattori: •Stato mutazionale dei geni IGHV non mutato •Deplezione di 17p oppure •Mutazione di TP53 7.Completamento di almeno quattro cicli d’induzione di prima linea non meno di 8 settimane (56 giorni) e non più di 20 settimane (140 giorni) prima della randomizzazione. 8.Per i soggetti che hanno completato meno di 6, ma almeno 4 cicli della terapia di prima linea deve essere documentata la ragione di sospensione precoce. 9.</=Performance status ECOG ≤2 (Eastern Cooperative Oncology Group) 10.I test sierologici per Epatite B, Epatite C RNA, e HIV devono risultare negativi nelle 6 settimane prima della registrazione. 11.Donne potenzialmente fertili (FCBP)† devono: •Risultare negative a due test di gravidanza, sotto controllo medico prima, di iniziare lo studio; devono sottoporsi a test di gravidanza durante il trattamento come pure alla fine della terapia. Ciò vale anche se il soggetto pratica astinenza sessuale completa e continuativa. •Si impegnano a continuare l'astinenza da rapporti eterosessuali (da rivedersi su base mensile) o accettano di usare, ed essere in grado di rispettare, due forme affidabili di contraccezione efficace in contemporanea per raggiungere un indice PEARL<1 in modo continuativo nei 28 giorni prima del trattamento, durante la terapia (incluse eventuali interruzioni del trattamento) e nei 28 giorni successivi alla sospensione definitiva della terapia. Sono considerati metodi altamente efficaci: il dispositivo intrauterino (IUD), i metodi ormonali (pillola anticoncezionale, iniezioni, impianti), il legamento delle tube, la vasectomia del partner; altri metodi efficaci sono: il preservativo maschile, il diaframma e il cappuccio cervicale. 12.I soggetti maschi devono: • Usare un preservativo durante il rapporto sessuale con donne potenzialmente fertili (FCBP), anche se avuto vasectomia, per tutta la durata della terapia, anche durante un’eventuale interruzione del trattamento e dopo la sospensione definitiva della terapia. •Astenersi dalla donazione del liquido seminale durante la terapia e per un periodo successivo al termine della terapia. 13.Tutti i soggetti devono: •Essere consapevoli che il farmaco in studio potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno. •Astenersi dal donare sangue durante la terapia e dopo l’interruzione della stessa. •Non condividere il farmaco in studio con altre persone. •Consultarsi con esperti sui metodi di precauzione per evitare un’eventuale gravidanza come pure sui rischi riguardanti l’esposizione del feto al farmaco. 14. Volontà di informare il proprio medico curante. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. A CIRS Score of more than 6 or a single score of 4 for an organ system limiting the ability to receive an intensive therapy for CLL 2. Active infections requiring systemic antibiotics. 3. Systemic infection CTC grade 3 or 4 that has not resolved > 2 months prior to randomization in spite of adequate anti-infective therapy. 4. Autologous or allogeneic bone marrow transplant as first line therapy. 5. Pregnant or lactating females. 6. Systemic treatment for CLL in the interval between completing the last cycle of first-line induction therapy and randomization. 7. Participation in any clinical study or having taken any investigational therapy which would interfere with the study drug for a disease other than CLL within 28 days prior to initiating maintenance therapy. 8. Known presence of alcohol and/or drug abuse. 9. Central nervous system (CNS) involvement as documented by spinal fluid cytology or imaging. Subjects who have signs or symptoms suggestive of leukemic meningitis or a history of leukemic meningitis must have a lumbar puncture procedure performed within two weeks prior to randomization. 10. Prior history of malignancies, other than CLL, unless the subject has been free of the disease for >/=5 years. 11. History of renal failure requiring dialysis. 12. Prior therapy with lenalidomide. 13. Laboratory abnormalities 14. Uncontrolled hyperthyroidism or hypothyroidism 15. Venous thromboembolism within one year 16. >/= Grade-2 neuropathy 17. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or thrombocytopenia 18. Disease transformation (active) (i.e. Richter’s Syndrome, prolymphocytic leukemia) 19. Known allergy to allopurinol, if the subject has bulky disease 20. Prisoners or subjects who are institutionalized by regulatory or court order or persons who are in dependence to the sponsor or an investigator |
| 1. Un punteggio CIRS > 6 oppure un punteggio di 4 per un unico organo limitante la possibilità di ricevere una terapia intensiva per pazienti affetti da CLL. 2. Infezioni attive che richiedono l’uso di antibiotici sistemici. 3. Infezione sistemica con grado CTC 3 o 4 non risolte per un periodo superiore a 2 mesi prima della randomizzazione, nonostante un’adeguata terapia anti-infettiva. 4. Trapianto autologo o allogenico di midollo osseo come prima linea di terapia. 5. Gravidanza o allattamento al seno 6. Trattamento sistemico per pazienti affetti da CLL nell’intervallo tra il completamento dell’ultimo ciclo della terapia di prima linea e la randomizzazione. 7. Partecipazione a qualsiasi studio clinico o a qualsiasi terapia sperimentale, che potrebbe interferire con il farmaco in studio per una malattia diversa da CLL entro i 28 giorni prima dell’inizio della terapia di mantenimento. 8. Presenza nota di abuso di alcol e/o di farmaci. 9. Coinvolgimento del sistema nervosa centrale (SNC) come documentato mediante esame citologico del liquor o metodiche di diagnostica per immagini. I soggetti che presentano segni o sintomi indicativi di meningite leucemica o una storia di meningite leucemica devono essere sottoposti ad una puntura lombare entro 2 settimane prima della randomizzazione. 10. Precedente storia di tumori, oltre a CLL, ad eccezione di soggetti liberi da malattia per un periodo >/=5 anni. 11. Storia di insufficienza renale per la quale è richiesta dialisi. 12. Precedente terapia con lenalidomide. 13.Valori anomali di laboratorio 14. Ipertiroidismo o ipotiroidismo incontrollati 15. Tromboembolismo venoso nell’ultimo anno 16. Neuropatia di Grado >/= 2 17. Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia. 18. Trasformazione della malattia in atto (es: Sindrome di Richter, leucemia prolinfocitica) 19. Allergia nota verso allopurinolo, se il soggetto presenta malattia invasiva. 20. Detenuti o soggetti che sono istituzionalizzati per ordine di autorità o del tribunale o persone che sono dipendenti dello Sponsor o dell’Investigatore. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival (PFS) based on independent review committee |
| • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la valutazione di un comitato di revisione indipendente |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All study period |
| Per tutta la durata dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1.Progression-free survival based on investigator’s assessment censoring subjects who started new anti-leukemic therapy before disease progression 2 Overall Survival (OS) 3 Safety 4 MRD levels 5 Health-Related Quality of Life 6. Event-free survival |
| 1.Sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base della valutazione dello Sperimentatore censorizzando i soggetti che hanno iniziato una nuova terapia anti-leucemica prima della progressione della malattia. 2. Sopravvivenza Totale (OS) 3. Sicurezza 4. Livelli di MRD 5. Qualita' della vita 6. Sopravvivenza libera da eventi |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1,2,3,6)All study period 4)after the completion of first line therapy to levels 6,12, 18 and 24 months and subsequently annually during treatment with lenalidomide or placebo, respectively. 5)At screening, every 3 cycles of treatment, at treatment discontinuation and every 3 months after treatment discontinuation |
| 1,2,3,6) Per tutta la durata dello studio 4) dopo il completamento della prima linea di terapia a 6, 12, 18 e 24 mesi e in seguito annualmente durante il trattamento con lenalidomide o placebo, rispettivamente. 5)Allo screening, ad ogni 3 cicli di trattamento, all'interruzione del trattamento ed ogni 3 mesi dopo l' interruzione del trattamento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 200 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
About 44 months after enrollment of last subject (after the last of
113 required events for the analysis of the primary endpoint PFS has occurred), in total estimated 60 months |
| Circa 44 mesi dopo l'arruolamento dell’ultimo soggetto (dopo che l'ultimo dei 113 eventi necessari per l'analisi dell’endpoint primario, PFS, si sia verificato) per un totale di circa 60 mesi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 60 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 60 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
