| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic hepatitis C infection |
| Hepatitis C |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic hepatitis C infection |
| Hepatitis C |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019752 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C virus (HCV) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
to determine the efficacy of telaprevir administered as 750 mg every 8 hours (q8h) in combination with pegylated interferon (Peg-IFN)-alfa-2a and ribavirin (RBV) in genotype 1 chronic HCV infected liver transplant patients as measured by sustained virologic response (SVR12planned). SVR12planned is defined as
having an undetectable HCV ribonucleic acid (RNA) level 12 weeks after the last planned dose of study medication. |
| El objetivo principal es determinar la eficacia de la administración de 750 mg de telaprevir cada 8 horas (q8h) en combinación con interferon pegilado (Peg-IFN)-alfa-2a y ribavirina (RBV) en pacientes con trasplante de hígado e infección crónica por el VHC de genotipo, medida por la respuesta virológica sostenida. (RVS12prevista). La RVS12prevista se definirá como la presencia de concentraciones plasmáticas indetectables de ácido ribonucleico (ARN) del VHC 12 semanas después de la última dosis prevista de los fármacos del ensayo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to compare the SVR rate from this study to a historical control SVR rate derived from the literature in subjects treated with Peg-IFN and RBV;
- to evaluate HCV RNA levels and responses over time, on treatment and during follow-up;
- to evaluate changes in liver graft biopsy histology comparing the last pre-treatment biopsy to the 24-week post-treatment biopsy;
- to evaluate safety and tolerability of telaprevir in combination with Peg-IFN-alfa-2a, RBV, and tacrolimus (TAC) or cyclosporin A (CsA);
- to evaluate the pharmacokinetics (PK) of telaprevir and concentrations of TAC or CsA;
- to evaluate dose titration requirements for TAC and CsA;
- to evaluate the incidence of liver graft rejection;
- to evaluate relapse rates and virologic failure rates;
- to evaluate changes from baseline in the amino acid sequence of HCV NS3-4A protease. |
? Comparar la RVS de este ensayo con el control histórico de RVS obtenido de la literatura en pacientes tratados con Peg-IFN y RBV;
? Evaluar los niveles de HCV ARN y la respuesta a lo larfo del tiempo durante el tratamiento y el periodo de seguimiento.
? Evaluar los cambios en la histología de la biopsia del injerto de hígado comparando la última biopsia pre-tratamiento y la biopsia realizada a las 24 semanas post-tratamiento.
? Evaluar la seguridad y tolerabilidad de telaprevir en combinación con Peg-IFN-alfa-2a, RBV, y tacrolimus (TAC) o ciclosporina A (CsA);
? Evaluar la farmacocinetica (PK) de telaprevir t las concentraciones de TAC o CsA;
? Evaluar los requerimientos de titulacion de TAC y CsA;
? Evaluar la incidencia de rechazo de injerto de hígado;
? Evaluar las tasas de repunte y fracas virológico;
? Evaluar los cambios respecto a la basal, en la secuencia de amino ácidos de la proteasa NS3-4A de HCV. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female liver transplant recipient, 18 to 65 years old.
2. First time liver transplant recipient whose primary pre-transplant diagnosis was chronic
hepatitis C and who is genotype 1 HCV RNA infected following transplantation. Genotype 1
must be confirmed during screening.
3. One of the following based on clinical history or by documented HCV RNA and treatment history:
a) Treatment-naïve subject who did not receive any treatment with any approved or
investigational medication or drug regimen for the treatment of HCV prior to liver
transplantation;
OR
b) Treatment-experienced subject who received treatment for HCV prior to liver
transplantation. Where documentation is available, treatment-experienced subjects who were treated with Peg-IFN/RBV and received 80% or more of the intended dose of Peg-IFN/RBV should be categorized based on their response as either:
- Relapser: Subject had an undetectable HCV RNA level at the end of treatment (6 weeks or less after the last dose of medication) but did not achieve SVR;
- Partial responder: Subject had a ? 2 log10 decrease in HCV RNA at approximately Week 12 of previous therapy, but never achieved
undetectable HCV RNA while on treatment;
- Null responder: Subject failed to decrease HCV RNA by ? 2 log10 after approximately 12 weeks of therapy.
4. > 12 months to 10 years post-liver transplant.
5. Subject must be on a stable TAC or CsA containing immunosuppressive regimen defined as no change in immunosuppressive agents and dose for 3 months prior to the screening visit. Low-dose prednisone (average daily dose ? 5 mg) being used as an immunosuppressant is allowed. Subject should not be on dual therapy with TAC and CsA, and combination treatment with mycophenolate mofetil (Cellcept) is not allowed. Subjects may not use any other immunosuppressive agents.
6. Subject must agree to have a liver graft biopsy within the screening period, except:
- A liver graft biopsy does not need to be repeated within the screening period if a liver
graft biopsy was performed within 3 months prior to the screening visit, the biopsy report
is available, and slides can be sent to the study appointed hepatopathologist for
centralized reading.
- A liver graft biopsy does not need to be repeated within the screening period if the subject has had serial (approximately yearly) liver graft biopsies which show a stable stage of hepatic fibrosis over the past 3 years, the last biopsy was performed within 6 months prior to the screening visit, the biopsy report is available, and the slides from this biopsy can be sent to the study appointed hepatopathologist for centralized reading.
7. The last pre-treatment liver graft biopsy report must reveal fibrosis stage (Metavir) F0-F3. Subjects with F0 are only allowed if they also have:
- Necro-inflammation Grade > 2; or
- Alanine aminotransferase (ALT) > 2 times the upper limit of normal (ULN).
8. Subject is judged to be in moderately good health (other than HCV infection following liver transplantation) in the opinion of the investigator, on the basis of medical history and physical examination (including vital signs and screening electrocardiogram [ECG]), with any chronic medical conditions being stable.
9. If heterosexually active, a female subject of childbearing potential and a non- vasectomized male subject who has a female partner of childbearing potential must agree to the use of 2 effective methods of contraception from screening onwards until 6 months (female subject) or 7 months (male subject) after the last dose of RBV. Male subjects must also agree not to donate sperm during the study and for 7 months after the last intake of RBV.
10. Subject or female partner is not pregnant, planning to become pregnant, or breastfeeding.
11. Subject is willing and able to refrain from the concomitant use of medications as described in the section ?Disallowed Medication? and agrees to notify the investigator immediately if they discontinue telaprevir.
12. Subject is able to read and understand, and is willing to sign the Informed Consent Form (ICF) voluntarily before first study-related activity and abide by the study restrictions.
13. Subject should agree not to participate in other clinical studies for the duration of his/her participation in this study, except for non-interventional or observational studies. |
1.El paciente está infectado o co-infectado con un genotipo distinto a 1 de HCV.
2.El paciente ha recibido tratamiento para la hepatitis C con un antiviral de acción directa.
3.El paciente ha recibido tratamiento para HCV (aprobado o con medicación en investigación) tras el trasplante hepático.
4.El paciente tiene evidencia histologica de rechazo en la biopsia de injerto hepático más reciente obtenida bien en el periodo de selección, dentro de tres meses anteriores a la selección (en el caso de haberse tomado biopsias de injerto hepático no seriadas) o dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección (si se han tomado biopsias de injerto hepático seriadas).
5.El paciente tiene alguna contraindicación a la administración de Peg-IFN alfa-2a o RBV, incluyéndose pero no limitándose a alguna de las siguientes (Ver protocolo)
6.El paciente tiene una enfermedad psiquiátrica preexistente que pudiera interferir en el hecho de que el paciente participe y complete el ensayo, incluyéndose pero no limitándose a: (Ver protocolo)
7.Una vez realizado el trasplante, el paciente tiene antecedentes de hepatopatía descompensada: antecedentes de ascitis, encefalopatía hepática o varices esofágicas sangrantes y/o alguno de los resultados analíticos siguientes en los 90 días anteriores a la selección: (Ver protocolo)
8.La biopsia del injerto hepático del paciente utilizada para cumplir los criterios de elegibilidad y/o condición clínica muestra evidencia de otra hepatopatía además de la hepatitis C, incluyéndose pero no limitándose a: hepatopatía alcohólica o farmacológica, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o cirrosis biliar primaria.
9.El paciente tiene una neoplasia maligna activa o antecedentes de una neoplasia maligna en los 5 últimos años (con excepción de un carcinoma basocelular tratado o carcinoma hepatocelular tratado con trasplante hepático). Si un paciente tiene antecedentes de carcinoma hepatocelular se requerirá que se incluya en la historia documentación de lo siguiente:(Ver Protocolo)
10.Antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT congénita o muerte súbita. Antecedentes de prolongación del intervalo QT congénita, prolongación del intervalo QT inducida por fármacos o torsade de pointes, taquicardia ventricular no mantenida o mantenida o QTcF basal >450 mseg.
11.El paciente tiene antecedentes de trastornos convulsivos no relacionados con la toxicidad a la calcineurina.
12.Diabetes no controlada o hipertensión post trasplante.
13.El paciente tiene antecedentes u otros signos de retinopatía u otro trastorno oftalmológico, incluyéndose pero no limitándose a los trastornos causados por la diabetes mellitus o la hipertensión. Es necesario obtener la autorización de un oftalmólogo o profesional sanitario de cualificación similar (como un optometrista) en los 3 meses previos a la selección o durante el periodo de selección para todos los pacientes con diabetes mellitus, hipertensión o trastornos retinianos conocidos. El oftalmólogo o el profesional sanitario de cualificación similar hará un fondo de ojo, que deberá documentarse en los registros del paciente. Los resultados de la exploración se registrarán también en el cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe).
14.El paciente tiene antecedentes u otros signos clínicos de una enfermedad pulmonary crónica asociada a deterioro funcional.
15.El paciente tiene signos de hemofilia u otro trastorno hemorrágico.
16.El paciente presenta indicios de una infección bacteriana o micótica grave o intensa, incluida la tuberculosis activa.
17.El paciente tiene co-infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis B (VHB).
18.El paciente tiene antecedentes de pancreatitis aguda o crónica post trasplante.
19.Conocimiento de consumo de alcohol, barbitúricos, anfetaminas u opiáceos (actual o en los 2 años anteriores a la visita de selección), que, en opinión del investigador, pone en peligro la seguridad del paciente o el cumplimiento de los procedimientos del ensayo.
20.El paciente tiene una anomalía de laboratorio de grado 4 según la definición de la Tabla ?Division of AIDS? para la gradación de la intensidad de los acontecimientos adversos adultos y pediátricos (?Tabla de gradación de AA de la DAIDS?) o cualquier otra anomalía clínicamente relevante en opinión del investigador. Podrán participar en el ensayo los pacientes con elevaciones de la gamma-glutamiltransferasa (GGT) de grado 4 si no existen otras anomalías analíticas de importancia clínica, según el criterio del investigador.
Los valores analíticos de selección de las variables siguientes deben cumplir los valores aceptables definidos a continuación: (Ver protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Reference is made to section 4.2 Exclusion criteria, pages 43-46 of the Clinical Trial Protocol |
1. El paciente está infectado o co-infectado con un genotipo distinto a 1 de HCV.
2. El paciente ha recibido tratamiento para la hepatitis C con un antiviral de acción directa.
3. El paciente ha recibido tratamiento para HCV (aprobado o con medicación en investigación) tras el trasplante hepático.
4. El paciente tiene evidencia histologica de rechazo en la biopsia de injerto hepático más reciente obtenida bien en el periodo de selección, dentro de tres meses anteriores a la selección (en el caso de haberse tomado biopsias de injerto hepático no seriadas) o dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección (si se han tomado biopsias de injerto hepático seriadas).
5.El paciente tiene alguna contraindicación a la administración de Peg-IFN alfa-2a o RBV, incluyéndose pero no limitándose a alguna de las siguientes (Ver protocolo)
6.El paciente tiene una enfermedad psiquiátrica preexistente que pudiera interferir en el hecho de que el paciente participe y complete el ensayo, incluyéndose pero no limitándose a: (Ver protocolo)
7.Una vez realizado el trasplante, el paciente tiene antecedentes de hepatopatía descompensada: antecedentes de ascitis, encefalopatía hepática o varices esofágicas sangrantes y/o alguno de los resultados analíticos siguientes en los 90 días anteriores a la selección: (Ver protocolo)
8.La biopsia del injerto hepático del paciente utilizada para cumplir los criterios de elegibilidad y/o condición clínica muestra evidencia de otra hepatopatía además de la hepatitis C, incluyéndose pero no limitándose a: hepatopatía alcohólica o farmacológica, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o cirrosis biliar primaria.
9.El paciente tiene una neoplasia maligna activa o antecedentes de una neoplasia maligna en los 5 últimos años (con excepción de un carcinoma basocelular tratado o carcinoma hepatocelular tratado con trasplante hepático). Si un paciente tiene antecedentes de carcinoma hepatocelular se requerirá que se incluya en la historia documentación de lo siguiente (Ver protocolo)
10.Antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT congénita o muerte súbita. Antecedentes de prolongación del intervalo QT congénita, prolongación del intervalo QT inducida por fármacos o torsade de pointes, taquicardia ventricular no mantenida o mantenida o QTcF basal >450 mseg.
11.El paciente tiene antecedentes de trastornos convulsivos no relacionados con la toxicidad a la calcineurina.
12.Diabetes no controlada o hipertensión post trasplante.
13.El paciente tiene antecedentes u otros signos de retinopatía u otro trastorno oftalmológico, incluyéndose pero no limitándose a los trastornos causados por la diabetes mellitus o la hipertensión. Es necesario obtener la autorización de un oftalmólogo o profesional sanitario de cualificación similar (como un optometrista) en los 3 meses previos a la selección o durante el periodo de selección para todos los pacientes con diabetes mellitus, hipertensión o trastornos retinianos conocidos. El oftalmólogo o el profesional sanitario de cualificación similar hará un fondo de ojo, que deberá documentarse en los registros del paciente. Los resultados de la exploración se registrarán también en el cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe).
14.El paciente tiene antecedentes u otros signos clínicos de una enfermedad pulmonary crónica asociada a deterioro funcional.
15.El paciente tiene signos de hemofilia u otro trastorno hemorrágico.
16.El paciente presenta indicios de una infección bacteriana o micótica grave o intensa, incluida la tuberculosis activa.
17.El paciente tiene co-infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis B (VHB).
18.El paciente tiene antecedentes de pancreatitis aguda o crónica post trasplante.
19Conocimiento de consumo de alcohol, barbitúricos, anfetaminas u opiáceos (actual o en los 2 años anteriores a la visita de selección), que, en opinión del investigador, pone en peligro la seguridad del paciente o el cumplimiento de los procedimientos del ensayo.
20.El paciente tiene una anomalía de laboratorio de grado 4 según la definición de la Tabla ?Division of AIDS? para la gradación de la intensidad de los acontecimientos adversos adultos y pediátricos (?Tabla de gradación de AA de la DAIDS?) o cualquier otra anomalía clínicamente relevante en opinión del investigador. Podrán participar en el ensayo los pacientes con elevaciones de la gamma-glutamiltransferasa (GGT) de grado 4 si no existen otras anomalías analíticas de importancia clínica, según el criterio del investigador.
Los valores analíticos de selección de las variables siguientes deben cumplir los valores aceptables definidos a continuación: (Ver protocolo) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients achieving undetectable plasma HCV ribonucleic acid (RNA) levels. |
| Proporción de pacientes que alcanzan niveles plasmáticos indetectables de ácido ribonucleico (ARN) del HCV |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after last planned dose of study drugs |
| 12 semanas después de la última dosis planeada de medicación del ensayo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of patients having undetectable plasma HCV ribonucleic acid (RNA levels)
- Proportion of patients having undetectable plasma HCV ribonucleic acid (RNA levels)
- Proportion of patients having undetectable plasma HCV ribonucleic acid (RNA levels)
- Proportion of patients having detectable plasma HCV ribonucleic acid (RNA levels) of <25IU/mL
- Proportion of patients having confirmed detectable HCV ribonucleic acid (RNA levels)
- Proportion of patients having confirmed detectable HCV ribonucleic acid (RNA levels)
- Proportion of patients having confirmed detectable HCV RNA during the follow-up period after previous HCV RNA < 25 IU/mL at
planned end of treatment
- Proportion of patients having an increase > 1 log in HCV RNA level from the lowest level reached, or a value of HCV RNA > 100 IU/mL in subjects whose HCV RNA has previously become < 25 IU/mL during treatment |
-Proporción de pacientes que tiene nivel plasmático indetectable del ARN del VHC
-Proporción de pacientes que tiene nivel plasmático indetectable del ARN del VHC
-Proporción de pacientes que tiene nivel plasmático indetectable del ARN del VHC
-Proporción de pacientes que tiene nivel plasmático detectable del ARN del VHC (niveles de ARN <25IU/mL)
-Proporción de pacientes que tiene nivel plasmático detectable del ARN del VHC
-Proporción de pacientes que tiene nivel plasmático detectable del ARN del VHC
-Proporción de pacientes que presentan recidiva, definida como una concentración de ARN del VHC detectable confirmada durante el período de seguimiento después de una determinación previa < 25 UI/mL de ARN del VHC en el momento previsto de fin de tratamiento
-Proporción de pacientes aumentan con n> 1 log en el ARN del VHC a nivel del nivel más bajo alcanzado, o un valor de ARN del VHC> 100 UI / ml de ARN del VHC en los pacientes con una determinación previa < 25 UI/mL durante el tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 24 weeks after last planned dose
- actual end of study drugs
- week 48 of study drugs
- week 48 of study drugs
- follow-up period after previous undetectable HCV RNA levels at actual end of study drugs
- follow-up period after previous undetectable HCV RNA levels at week 48
-follow-up period after previous undetectable HCV RNA levels at week 48
-From day 1 till week 48 |
- 24 semanas después de la última dosis planeada
- última dosis real de los fármacos del estudio
-Semana 48 de los fármacos del estudio
-Semana 48 de los fármacos del estudio
-Periodo de seguimiento después de presentar niveles previos indetectables de ARN del VHC en la última dosis de fármacos del estudio.
-Periodo de seguimiento después de presentar niveles previos indetectables de ARN del VHC en la semana 48
-Periodo de seguimiento después de presentar niveles previos indetectables de ARN del VHC en la semana 48
-Desde el día 1 hasta la semana 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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