| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Children with medulloblastoma of standard risk. Medulloblastoma is a highly cellular malignant embryonal neoplasm classified as a Primitive Neuro-ectodermal Tumour [PNET] |
| Děti s meduloblastomem standartního rizika. Meduloblastom je vysoce maligní nádor z embryonálních buněk klasifikovaný jako primitivní neuroektodermální nádor (PNET) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Medulloblastoma is a type of brain tumour that mainly affects children |
| Meduloblastom je typ mozkového nádoru, který postihuje převážně děti |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027107 |
| E.1.2 | Term | Medulloblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Treatment Arm- LR
- to confirm that the 3-year Event-Free Survival rate in children and adolescents with standard-risk medulloblastoma having a low-risk biological profile remains in excess of 80% when patients are treated with 18.0 Gy neuraxis irradiation plus boost to the primary tumor, and reduced-intensity chemotherapy
Treatment Arm - SR
- to test whether the Event-Free Survival in children and adolescents with standard-risk medulloblastoma having an average-risk biological profile is different for patients treated with or without carboplatin concomitantly with radiotherapy (23.4 Gy neuraxis irradiation plus boost to the primary tumor) followed by a modified maintenance chemotherapy.
|
Léčebné rameno - LR
-potvrdit, že míra přežití 3 roky bez klinické příhody (EFS) u dětí a dospívajících s meduloblastomem standartního rizika s biologickým profilem nízkého rizika zůstane více než 80%, když budou pacienti ozářeni 18,0 Gy na oblast kraniospinální osy, boostem na primární nádor a obdrží chemoterapii nižší intenzity.
Léčebné rameno - SR
-zjistit, zda je přežití bez klinické příhody (EFS) u dětí a dospívajících s meduloblastomem standardního rizika a středně rizikovým biologickým profilem odlišné u pacientů léčených s nebo bez karboplatiny souběžně s radioterapií (23,4 Gy na oblast kraniospinální osy plus boost na primárního nádor) následovanou modifikovanou udržovací chemoterapií. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Treatment Arm - LR
- Overall Survival rate, and pattern of relapse
- late effects of the reduced-dose approach
- to conduct comprehensive studies in a prospective fashion on the biological basis of WNT-subgroup medulloblastoma, with the aim of identification, investigation and validation of biomarkers and drug targets with therapeutic potential in this disease subgroup.
Treatment Arm - SR
- Overall Survival Rate, Progression-free survival rates, and pattern of relapse
- to test the feasibility of carboplatin treatment concomitantly with radiotherapy
- late effects in the randomized treatment arms
- to conduct comprehensive studies in a prospective fashion on the biological basis of standard-risk medulloblastoma with the aim of identification, investigation and validation of biomarkers and drug targets with therapeutic potential in this disease subgroup. |
Léčebné rameno - LR
-sledovat míru celkového přežití (OS) a relapsy
-studovat pozdní účinky snížené dávky
-provést u meduloblastomu prospektivní komplexní studie na biologickém základě WNT podskupiny ve snaze v této podskupině identifikovat, zkoumat a ověřovat biomarkery a lékové cíle s terapeutickým potenciálem.
Léčebné rameno - SR
-prozkoumat parametry celkového přežití (OS), míru přežití bez progrese (PFS), a typ relapsu v randomizovaných léčebných ramenech.
-testovat proveditelnost léčby karboplatinou souběžně s radioterapií
-studovat pozdní účinky v randomizovaných léčebných ramenech
-provést prospektivní studie na biologickém základě meduloblastomu standardního rizika ve snaze v této podskupině identifikovat, zkoumat a ověřovat biomarkery a lékové cíle s terapeutickým potenciálem. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Substudies will only be conducted in Germany. |
| Substudie budou prováděny pouze v Německu. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
LR-arm:
a) Age at diagnosis, at least 3 - 5 years (depending on the country) and less than 16 years.
The date of diagnosis is the date on which first surgery/biopsy is undertaken.
b) Histologically proven medulloblastoma, including the following subtypes, as defined in the WHO classification (2007):
classic medulloblastoma desmoplastic/nodular medulloblastoma Pre-treatment central pathology review is considered mandatory.
c) Standard risk medulloblastoma, defined as:
- total or near total surgical resection with less than or equal to 1.5 cm2 (measured on axial plane) of residual
tumour on early postoperative MRI, without and with contrast, on central review;
- no CNS metastasis on MRI (cranial and spinal) on central review; )
- no tumour cells on the cytospin samples of lumbar CSF
- no clinical evidence of extra-CNS metastasis.
Patients with a reduction of postoperative residual tumour through second surgery to less than or equal to 1.5 cm2 are eligible, if timeline for start of radiotherapy can be kept.
d) Submission of high quality biological material including fresh frozen tumor samples for the molecular assessment of biological markers (such as the assessment of MYC gene copy number status) in national biological reference centers. Submission of blood and CSF is mandatory for all patients, who agree on germline DNA studies. Submission of CSF is recommended.
e) No amplification of MYC or MYCN (determined by FISH).
f) Low-risk biological profile, defined as WNT subgroup positivity. The WNT subgroup is defined by the presence of (i) ß-catenin mutation (mandatory testing), or (ii) ß-catenin nuclear immuno-positivity by IHC (mandatory testing) and ß-catenin mutation, or (iii) ß-catenin nuclear immuno-positivity by IHC and monosomy 6 (optional testing).
g) No prior therapy for medulloblastoma other than surgery;
h) Radiotherapy aiming to start no more than 28 days after surgery. Foreseeable inability to start radiotherapy within 40 days after surgery renders patients ineligible for the study
i) Screening for the compliance with eligibility criteria should be completed, and patient should be included into the study within 28 days after first surgery (in case of second surgery within 35 days after first surgery). Inclusion of patients is not possible later than 40 days after first tumour surgery, or after start of radiotherapy.
j) CTC grades < 2 for liver, renal, haematological function
k) No significant sensineural hearing deficit as defined by pure tone audiomentry with bone conduction or air conduction and normal tympanogram showing no impairement ≥ 20 dB at 1-3 kHz. If performance of pure tone audiometry is not possible postoperatively, normal otoacoustic emissions are acceptable, if there is no history for hearing deficit.
l) No medical contraindication to radiotherapy or chemotherapy, such as preexisting DNA breakage syndromes (e.g. Fanconi Anemia, Nijmegen breakage syndrome), Gorlin Syndrome or other reasons as defined by patient’s clinician;
m) No identified Turcot and Li Fraumeni syndrome.
n) Written informed consent (and patient assent where appropriate) for therapy according to the laws of each participating country. Information must be provided to the patient on biological studies (tumour and germline), and written informed consent obtained of agreement for participation.
o) National and local ethical committee approval according to the laws of each participating country (to include approval for biological studies).
SR-arm as above , with the exception of a, f):
a) Age at diagnosis, at least 3 - 5 years (depending on the country) and and less than 22 years.
The date of diagnosis is the date on which first surgery/biopsy is undertaken
f) Average-risk biological profile, defined as WNT subgroup negativity. WNT-negative tumours are defined by (i) ß-catenin nuclear immuno-negativity by IHC (mandatory testing), and the absence of ß-catenin mutation (mandatory testing) and monosomy 6 (optional testing), or (ii) ß-catenin nuclear immuno-positivity by IHC (mandatory testing) in the absence of ß-catenin mutation and monosomy 6, or (iii) monosomy 6 in the absence of ß-catenin nuclear immuno-positivity by IHC or ß-catenin mutation.
WNT subgroup positive tumours arising in patients age ≥16.0 years at diagnosis. The WNT subgroup is defined by the presence of (i) ß-catenin mutation (mandatory testing), or (ii) ß-catenin nuclear immuno-positivity by IHC (mandatory testing) and ß-catenin mutation, or (iii) ß-catenin nuclear immuno-positivity by IHC and monosomy 6 (optional testing). |
Léčebné rameno - LR
a)věk v době stanovení diagnózy, nejméně 3 – 5 let (závisí od jednotlivé země) a méně než 16 let. Datum stanovení diagnózy je datum operace.
b)histologicky potvrzený meduloblastom, zahrnující příslušné podtypy dle WHO klasifikace (2007):
-klasický meduloblastom
-desmoplastický/nodulární meduloblastom
Celkové zhodnocení patologického nálezu před léčbou je povinné.
c)Meduloblastom standartního rizika je definován jako:
- kompletní nebo téměř kompletní chirurgická resekce zbytkového nádoru ≥ 1,5cm2 (měřeno v axiální rovině) dle časné pooperační MRI bez nebo s
kontrastem, centrálně přezkoumaná;
- bez metastáz v CNS dle MRI (lebky a páteře), centrálně přezkoumaná;
- bez nádorových buněk v mozkomíšním moku za použití cytospinu
- bez klinických známek metastáz mimo CNS
Pacienti po druhé operaci s reziduem zbytkového nádoru ≥ 1,5cm2 jsou vhodní, pokud bude dodržen časový harmonogram zahájení radioterapie.
d)Předložení vysoce kvalitního biologického materiálu včetně čerstvých zmrazených nádorových vzorků pro molekulární posuzování biologických markerů (jako je posouzení počtu kopií genu MYC) v národních biologických referenčních centrech. Poskytnutí krve je povinné pro všechny pacienty, kteří souhlasí se studiemi na zárodečné DNA. Doporučuje se poskytnout mozkomíšní mok.
e)Není amplifikace MYC nebo MYCN (za použití FISH);
f)Biologický profil nízkého rizika definován jako podskupina s pozitivitou WNT. WNT podskupina je definována přítomností (i) mutace β-kateninu (povinné testování), nebo (ii), jadernou imunopozitivitou β-kateninu vyšetřenou IHC metodou (povinné testování) a mutací β-kateninu, nebo (iii) jadernou imunopozitivitou dle IHC a monosomíí (dobrovolné testování).
g)Žádná předchozí terapie meduloblastomu kromě operace;
h)Radioterapie zahájená ne později než 28 dní po operaci. Pacient, u něhož se předpokládá neschopnost zahájit radioterapii do 40 dnů od operace, je nevhodný pro studii
i)Screening s dodržením kritérií způsobilosti by měl být ukončen a pacient by měl být zařazen do studie do 28 dnů po prvním chirurgickém zákroku (v případě druhého chirurgického zákroku do 35 dnů po první operaci). Zařazení pacientů není možné po 40. dnu od první operace nádoru, nebo po zahájení ozařování.
j)CTC stupně < 2 pro jaterní, ledvinné a hematologické funkce
k)Žádný významný deficit percepce sluchu, při audiometrii definován jako čistý tón s kostním vedením nebo vzduchovým vedením a normální tympanogram nevykazující poškození ≥ 20 dB 1-3 kHz. Není-li při audiometrii po operaci zaznamenána produkce čistého tónu normální otoakustické emise jsou přijatelné, pokud nejsou v anamnéze údaje svědčící pro sluchový deficit.
l)Žádné kontraindikace radioterapie nebo chemoterapie jako jsou preexistující syndromy s poškozenou DNA (např. Fanconiho anémie, Nijmegenův syndrom lomivosti), Gorlinův syndrom nebo jiné důvody, definované pacientovým lékařem;
m)Není přítomen Turcot a Li Fraumeni syndrom.
n)Písemný informovaný souhlas (a svolení pacienta v případě potřeby) s léčbou v souladu s právními předpisy každé zúčastněné země. Pacientovi musí být poskytnuta informace o biologických studiích (nádorových a zárodečných), a musí být získán písemný informovaný souhlas se svolením k účastí.
o)Souhlas národní a místní etické komise v souladu s právními předpisy každé ze zúčastněných zemí (zahrnující schválení biologických studií).
Léčebné rameno - SR, stejně jako výše s výjimkou a,f:
a)věk v době stanovení diagnózy, nejméně 3 – 5 let (závisí od jednotlivé země) a méně než 22 let. Datum stanovení diagnózy je datum operace.
f)Biologický profil středního rizika je definován jako podskupina s negativitou WNT. WNT negativní tumory jsou definovány (i) β-kateninovou jadernou imunonegativitou za použití IHC (povinné testování), absencí mutace β-kateninu (povinné testování) a monosomií 6 (dobrovolné testování), nebo (ii) jadernou imunopozitivitou β-kateninu vyšetřenou IHC metodou (povinné testování) za absence mutace β-kateninu a monosomie 6, nebo (iii) monosomií 6 za absence β-kateninové jaderné imunopozitivity za pouzití IHC nebo mutace β-kateninu.
Podskupina WNT pozitivních nádorů vzniká u pacientů diagnostikovaných ve věku ≥16 let. WNT podskupina je definována přítomností (i) mutace β-kateninu (povinné testování), nebo (ii) β-kateninovou jadernou imunopozitivitou za použití IHC (povinné testování) a β -kateninovou mutací, nebo (iii) β - catenin jadernou imuno-pozitivitou za použití IHC a monosomií 6 (dobrovolné testování).
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
a) One of the inclusion criteria is lacking;
b) Brainstem or supratentorial primitive neuro-ectodermal tumour;
c) Atypical teratoid rhabdoid tumour;
d) Medulloepithelioma; Ependymoblastoma
e) Large-cell medulloblastoma, anaplastic medulloblastoma, or medulloblastoma with extensive nodularity (MBEN), confirmed on central pathological review.
f) Unfavourable or undeterminable biological profile, defined as amplification of MYC or MYCN, or WNT subgroup status not determinable.
g) Metastatic medulloblastoma (on CNS MRI and/or positive cytospin of postoperative lumbar CSF);
h) Patient previously treated for a brain tumour or any type of malignant disease;
i) DNA breakage syndromes (e.g. Fanconi anemia, Nijmegen breakage syndrome) or other, or identified Gorlin,Turcot, or Li Fraumeni syndrome
j) Patients who are pregnant;
k) Female patients who are sexually active and not taking reliable contraception;
l) Patients who cannot be regularly followed up due to psychological, social, familial or geographic reasons;
m) Patients in whom non-compliance with toxicity management guidelines can be expected. |
a)Jedno z vstupních kritérií chybí
b)Primitivní neuro-ektodermální nádor supratentoriální nebo mozkového kmene
c)Atypický teratoidní/rabdoidní nádor;
d)Meduloepiteliom; Ependymoblastom
e)Velkobuněčný meduloblastom, anaplastický meduloblastom, nebo meduloblastom s extenzívní nodularitou (MBEN), potvrzený a centrálně zhodnocený patologem
f)Nepříznivý nebo neurčitelný biologický profil, definovaný jako amplifikace MYC nebo MYCN, nebo neurčitelná WNT podskupina
g)Metastazující meduloblastom (dle CNS MRI a / nebo pozitivní cytospin z mozkomíšního moku po operaci;
h)Pacient dříve léčený pro mozkový nádor nebo pro jiné zhoubné onemocnění;
i) Syndromy s poškozenou DNA (např. Fanconiho anémie, Nijmegenův syndrom lomivosti) nebo jiné syndromy, nebo Gorlinův, Turcotův, či Li
Fraumeni syndrom
j) Pacientky, které jsou těhotné;
k)Pacientky, které jsou sexuálně aktivní a neberou spolehlivou antikoncepci;
l) Pacienti, kteří nemohou být pravidelně sledováni z důvodů psychologických, sociálních, rodinných nebo geografických;
m)Pacienti, u kterých se předpokládá, že nebudou dodržovat pokyny vázané na toxicitu
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is event-free survival (EFSOP) for the treatment arm SR and 3-years EFS rate for the treatment arm LR |
Primárním hodnotícím kritériem v rameni SR je přežití bez příhody (EFS).
Primárním hodnotícím kritériem je EFS parametr 3- letého přežití bez příhody v rameni LR. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
LR-arm: 3 years after last patient in
SR-arm: after 105 events (relapse) or after an estimated follow-up time of 4 years after last patient in |
Léčebné rameno - LR: 3 roky po vstupu posledního pacienta
Léčebné rameno - SR: po 105 příhodách (relapsech) nebo po očekávaném follow upu 4 roky po vstupu posledního pacienta |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Event-free survival (EFSend)
2) Overall survival (OSOP)
3) Overall survival (OSend)
4) Progression-free survival (PFSOP)
5) Feasibility of carboplatin treatment
6) Residual tumor (<1.5 cm2) will be estimated by central MRI review postoperatively
7) Relapse pattern will be evaluated at the end of therapy
8) Indirect measures for quality of survival
9) Ototoxicites
10) Endocrine function
11) Neurologic function
12) Biological tumour markers
13) Leukoencephalopathy (LEP)
14) Audit of compliance with protocol defined therapy
|
1) EFS - přežití bez příhody
2) OS - celkové přežití
3) OSend - celkové přežití
4) PFS - přežití bez progrese
5) Proveditelnost léčby karboplatinou
6) Reziduální nádor (< 1.5 cm2) pooperačně, odečtěný prostřednictvím MRI na základě posudku z centrály
7) Zhodnocení relapsu bude provedeno na konci léčby
8) Nepřímá měření kvality přežití
9) Ototoxicita
10) Endokrinní funkce
11) Neurologické funkce
12) Biologické markery nádoru
13) Leukoencephalopatie (LEP)
14) Audit na dodržování protokolem definované terapie
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After an estimated follow-up time of 4 years after last patient in (both arms) |
| Po očekávaném follow upu 4 roky po vstupu posledního pacienta (obě ramena) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| SR rameno: skupina s karboplatinou během radioTP oproti skupině s radio TP bez karboplatiny |
| SR-arm: group with carboplatin concomitant to radiotherapy compared to group without carboplatin |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient, last visit |
| Poslední pacient, poslední návštěva |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
