Clinical Trial Results:
Fludarabine/Rituximab combined with escalating doses of Lenalidomide in untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) – a dose-finding study with escalating starting dose of Lenalidomide and concomitant evaluation of safety and efficacy
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Summary
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EudraCT number |
2011-004912-43 |
Trial protocol |
AT |
Global end of trial date |
15 Jan 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Jul 2016
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First version publication date |
27 Jul 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AGMT_CLL-9
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01703364 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Celgene: RV-CLL-AGMT-0710 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
AGMT
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Sponsor organisation address |
Gentzgasse 60/20, Vienna, Austria, 1180
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Public contact |
Daniela Wolkersdorfer, AGMT, 0043 6626404411, d.wolkersdorfer@agmt.at
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Scientific contact |
Richard Greil, AGMT, 0043 5725525801, r.greil@salk.at
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Jan 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Jan 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Tolerability of escalated starting dose
The first 5 patients will start with dose level 5 mg Lenalidomide and further escalating dose. After the fifth patient is included in the study, enrolment will be interrupted until this patient has finished his first treatment cycle. A safety board will evaluate the toxicities of the first 5 patients. If there are more than 2 patients experiencing a DLT in the first treatment cycle, the starting dose will not be escalated and further 5 patients will be enrolled with a starting dose of 5 mg Lenalidomide. If only 2 or less patients experience a DLT in the first treatment cycle, the next 5 patients will start the treatment with 10 mg Lenalidomide. If more than 4 DLTs occur in the first treatment cycle of the first 5 patients the trial will be stopped.
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Protection of trial subjects |
Safety assessments were done on cycle 1 day 1, 5 and 10 and day 1 of every further cycle (cycles 2 – 6).
Premedication prior to each infusion of Rituximab and prophylactic anti-thrombotic therapy during study therapy was given. The study was designed to have a reduced dose Fludarabine/Rituximab debulking step and slow dose escalation for Lenalidomide in order to minimize the risk of tumor lysis syndrome. The patients were counselled before each cycle of Lenalidomide e.g. about pregnancy precautions and the potential risks of fetal exposure to Lenalidomide.
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Background therapy |
Fludarabine 25 mg/m² iv d1-3 or 40 mg/m² po d1-3; repeat every 28 days Rituximab 375 mg/m² iv day 4 on cycle 1; 500 mg/m² iv day 1 on cycles 2 – 6; repeat every 28 days | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Aug 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 12
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Worldwide total number of subjects |
12
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EEA total number of subjects |
12
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
6
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From 65 to 84 years |
6
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Between August 2012 and June 2014 12 patients were recruited at two sites in Austria. | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients with untreated CLL with treatment indication according to NCI criteria were enrolled. 2 subjects, who did not complete the first 3 treatment cycles including staging I were replaced according to protocol. | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Starting dose 5 mg lenalidomide | |||||||||||||||
Arm description |
Lenalidomide with a backbone of FR for 6 cycles. Patients started with dose level 5 mg lenalidomide and further escalating dose. Lenalidomide was increased by dose steps of 5 mg every 28 days in the absence of limiting toxicity. If dose limiting toxicity ensues the patients was treated with last tolerable dose for the remainder of the 6 treatment cycles. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Revlimid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cycle 1: day 8-21
Cycles 2-6: day 1-21
Starting Dose: 5 mg; lenalidomide dose increased via dose levels 10/15/20/25 mg/d every 28 days if no limiting toxicity occurs
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Arm title
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Starting dose 10 mg lenalidomide | |||||||||||||||
Arm description |
Lenalidomide with a backbone of FR for 6 cycles. Patients started with dose level 10 mg lenalidomide and further escalating dose. Lenalidomide was increased by dose steps of 5 mg every 28 days in the absence of limiting toxicity. If dose limiting toxicity ensues the patients was treated with last tolerable dose for the remainder of the 6 treatment cycles. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Revlimid
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cycle 1: day 8-21
Cycles 2-6: day 1-21
Starting Dose: 10 mg; lenalidomide dose increased via dose levels 10/15/20/25 mg/d every 28 days if no limiting toxicity occurs
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Starting dose 5 mg lenalidomide
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Reporting group description |
Lenalidomide with a backbone of FR for 6 cycles. Patients started with dose level 5 mg lenalidomide and further escalating dose. Lenalidomide was increased by dose steps of 5 mg every 28 days in the absence of limiting toxicity. If dose limiting toxicity ensues the patients was treated with last tolerable dose for the remainder of the 6 treatment cycles. | ||
Reporting group title |
Starting dose 10 mg lenalidomide
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Reporting group description |
Lenalidomide with a backbone of FR for 6 cycles. Patients started with dose level 10 mg lenalidomide and further escalating dose. Lenalidomide was increased by dose steps of 5 mg every 28 days in the absence of limiting toxicity. If dose limiting toxicity ensues the patients was treated with last tolerable dose for the remainder of the 6 treatment cycles. | ||
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End point title |
Tolerability of escalated starting dose [1] | |||||||||||||||
End point description |
DLT is defined as:
Occurrence of any grade III/IV non hematologic toxicity, except the following:
grade III nausea or grade III vomiting, grade III diarrhea, fatigue, alopecia, grade III dehydration, grade III acidosis or alkalosis, grade III hypercholeresterolemia, grade III hypertriglyceridemia, occurrence of isolated grade III elevation of liver function tests (LFTs) without associated clinical symptoms lasting for ≤ 5 days in duration, isolated grade III elevation of Amylase, grade III hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, or hypophosphatemia
Hematologic grade IV toxicities that fail to recover to at least grade III within 14 days of last treatment
Severe infection requiring antibiotic or antifungal treatment exceeding expected severity observed in other CLL treatment
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
28 days
End of cycle 1 of each patient
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Definition of tolerability of escalated starting dose: 2 or less patients of the first 5 patients (starting dose 5 mg Lenalidomide) experience a dose limiting toxicity (DLT) in the first treatment cycle. No DLT occured during cycle 1 in the first 5 patients and starting dose of Lenalidomide was escalated to 10 mg. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs were recorded by the Investigator from the time the subject signs informed consent to 28 days after the last dose of study medication.
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Adverse event reporting additional description |
• All grades III and IV AEs were documented.
Additionally all of the following AEs were documented:
• AEs of all grades during the first two cycles
• AEs which lead to dose modification
• AEs that are associated with a SAE
• AEs that are considered relevant by the Investigator
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
