Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-004915-22
Sponsor's Protocol Code Number:	A3921145
National Competent Authority:	Italy - Italian Medicines Agency
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Restarted
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-09-21
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Italy - Italian Medicines Agency

A.2

EudraCT number

2011-004915-22

A.3

Full title of the trial

A LONG-TERM, OPEN-LABEL FOLLOW-UP STUDY OF CP-690,550 FOR
TREATMENT OF JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS (JIA)

STUDIO DI FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE, IN APERTO, SU CP-690,550 PER IL TRATTAMENTO DELL'ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG)

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

A long-term, open label, study for treatment of JIA

Studio a lungo termine in aperto per il trattamento dell'AIG

A.4.1

Sponsor's protocol code number

A3921145

A.5.2

US NCT (ClinicalTrials.gov registry) number

NCT01513902

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Yes

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

P/162/2011

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	PFIZER INC.
B.1.3.4	Country	United States
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Pfizer inc
B.4.2	Country	United States
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Pfizer Inc.
B.5.2	Functional name of contact point	Clinical Trials.gov Call Center
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	235 EAST 42ND STREET
B.5.3.2	Town/ city	New York
B.5.3.3	Post code	NY10017
B.5.3.4	Country	United States
B.5.4	Telephone number	001 800 7181021
B.5.5	Fax number	001 303 7391119
B.5.6	E-mail	clinicaltrials.govcallcenter@pfizer.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Tofacitinib
D.3.2	Product code	CP-690,550
D.3.4	Pharmaceutical form	Film-coated tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Tofacitinib
D.3.9.1	CAS number	540737-29-9
D.3.9.2	Current sponsor code	CP-690,550-10
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	5
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Tofacitinib
D.3.2	Product code	CP-690,550
D.3.4	Pharmaceutical form	Oral solution
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Yes
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Tofacitinib
D.3.9.1	CAS number	540737-29-9
D.3.9.2	Current sponsor code	CP-690,550-10
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	1
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS (JIA)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG)

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS (formerly known as Juvenile Rheumatoid Arthritis)

Artrite idiopatica giovanile (precedentemente nota come Artrite reumatoide giovanile)

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Immune System Diseases [C20]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	15.0
E.1.2	Level	SOC
E.1.2	Classification code	10028395
E.1.2	Term	Musculoskeletal and connective tissue disorders
E.1.2	System Organ Class	10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	15.0
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10059176
E.1.2	Term	Juvenile idiopathic arthritis
E.1.2	System Organ Class	10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

The objective of this study is to determine the long term safety and tolerability of
CP-690,550 for treatment of the signs and symptoms of JIA.

• L’obiettivo dello studio è quello di determinare la tollerabilità e la sicurezza a lungo termine del CP-690,550 per il trattamento dei segni e sintomi dell’AIG.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

The secondary objective of this study is to evaluate the persistence of efficacy of
CP-690,550 for treatment of the signs and symptoms of JIA.
0901

• L’obiettivo secondario dello studio è quello di valutare la durata dell’efficacia del CP-690,550 per il trattamento dei segni e sintomi dell’AIG.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

Patients must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the
study:
1. Pediatric patients with JIA aged from 2 to less than 18 years who met entry criteria
for the qualifying/index study and in the opinion of the investigator have sufficient
evidence of RA disease activity to warrant use of CP-690,550 as a DMARD. Patients
turning 18 years of age during participation in the qualifying/index study or
subsequently will be eligible for participation in this study.
2. The patient has discontinued disallowed concomitant medications for the required
time prior to the first dose of study drug, as defined in Appendix 1, and is taking only
those concomitant medications in doses and frequency allowed by the protocol.
3. Fertility:
a. Sterile male, or non sterile male. If the patient is a non sterile male on
background medications (including DMARDs) that require male
contraceptive precautions according to the local drug label and is sexually
active with a female partner of child-bearing potential, he and his partner must
be practicing effective contraceptive measures.
b. Females of childbearing potential must be using a reliable means of
contraception (abstinence being a possible option) throughout the study and
and for at least one ovulatory cycle after CP-690,550 treatment is discontinued.
4. For patients receiving methotrexate (MTX) treatment, MTX may be administered
either orally or parenterally at doses up to the lesser of 20 mg/wk or 15 mg/m2/week.
5. For patients receiving leflunomide treatment, leflunomide may be administered
according to the following dosing scheme:
 10 mg every other day for patients weighing less than 20 kg,
 10 mg every day for patients weighing between 20 and 40 kg,
 20 mg every day for patients weighing over 40 kg;
Or as according to local standards.
6. A negative QuantiFERON-TB Gold In-Tube test4 performed within the 3 months
prior to screening. A negative PPD test can be substituted for the
QuantiFERON-TB Gold In-Tube test only if the central laboratory is unable to
perform the test or cannot determine the results to be positive or negative and the
Pfizer medical monitor approves it, on a case-by-case basis.
7. Evidence of a personally signed and dated informed consent document with assent as
appropriate indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been
informed of all pertinent aspects of the study.
8. Patients who are willing and able to comply with all scheduled visits, treatment plan,
laboratory tests, and other study procedures.

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere considerati idonei all’arruolamento nello studio:
1. Pazienti pediatrici con AIG di almeno 2 anni e meno di 18 anni di età che soddisfano i criteri per lo studio indice/di qualificazione e che, secondo il giudizio dello sperimentatore, presentano evidenza sufficiente di attività patologica dell’AR da garantire l’uso del CP-690,550 come DMARD. I pazienti che compiono 18 anni durante la partecipazione allo studio indice/di qualificazione o successivamente saranno ritenuti idonei per la partecipazione al presente studio.
2. Il paziente deve aver interrotto l’uso di farmaci concomitanti non consentiti per il tempo richiesto prima della prima somministrazione del farmaco di studio, come descritto nell’Appendice 1, ed assumere i farmaci concomitanti soltanto secondo i dosaggi e la frequenza consentiti dal protocollo.
3. Fertilità:
a. Pazienti di sesso maschile, sterili o non sterili. Se il paziente è un soggetto maschile non sterile in terapia di background con farmaci (DMARD compresi) che necessitano l’assunzione di precauzioni contraccettive, ed è sessualmente attivo con una partner in età fertile, il paziente e la sua partner devono intraprendere efficaci misure contraccettive conformemente a quanto indicato sull’etichettatura del farmaco locale.
b. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (oppure praticare l’astinenza come alternativa possibile) nel corso dello studio e per almeno un ciclo di ovulazione dopo l’interruzione del trattamento con il CP-690,550.
4. Per pazienti in terapia con il metotrexato (MTX), il MTX potrà essere somministrato per via orale o parenterale in dosaggi fino a meno di 20 mg/settimana oppure 15 mg/m2/settimana.
5. Per pazienti in terapia con leflunomide, la leflunomide potrà essere somministrata secondo il seguente schema di somministrazione:
• 10 mg a giorni alterni per pazienti con un peso inferiore a 20 kg,
• 10 mg ogni giorno per pazienti con un peso compreso tra 20 e 40 kg,
• 20 mg ogni giorno per pazienti con un peso superiore a 40 kg,
Oppure secondo le regolamentazioni locali.
6. Un test negativo di QuantiFERON-TB Gold In-Tube effettuato entro i 3 mesi precedenti lo screening. Un test della tubercolina negativo può sostituire il test QuantiFERON-TB Gold In-Tube4 solamente se il laboratorio centrale non è in grado di effettuare il test o se non può determinare la positività o negatività dei risultati e, caso per caso, con l’approvazione del monitor Pfizer.
7. Documentazione di consenso informato firmato e datato personalmente con assenso in cui è opportunamente indicato che il/la paziente (o un rappresentante legale autorizzato) è stato/a informato/a di tutti gli aspetti relativi allo studio.
8. Pazienti disposti e in grado di rispettare le visite schedulate, il programma di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure di studio.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Systemic JIA with active systemic features, persistent oligoarthritis, and
undifferentiated JIA.
2. Blood dyscrasias, including:
a. Hgb <10 g/dL or Hct <33%.
b. WBC <3.0 x 109/L.
c. Neutrophil count <1.2 x 109/L.
d. Platelet count <100 x 109/L.
3. Estimated GFR <40 mL/min/1.73 m2 calculated using the Schwartz formula
(Appendix 4) at the Screening Visit.
4. Current or recent history of uncontrolled clinically significant renal, hepatic,
hematological, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, cardiac, or neurological
disease.
5. AST or ALT >/=1.5 times the upper limit of normal or any other clinically significant
laboratory abnormality.
For all patients:
6. History of any other rheumatic autoimmune disease.
7. History or current symptoms suggestive of any lymphoproliferative disorder, such as
Epstein Barr Virus (EBV) related lymphoproliferative disorder, history of lymphoma,
leukemia, or signs and symptoms suggestive of current lymphatic disease.
8. Infections:
a. Latent or active TB or any history of previous TB.
b. Chronic infections.
c. Any infection requiring hospitalization, parenteral antimicrobial therapy or
judged to be opportunistic by the investigator within the 6 months prior to the
first dose of study drug.
d. Any treated infections within 2 weeks.
e. A patient known to be infected with human immunodeficiency virus (HIV),
hepatitis B or hepatitis C virus.
f. History of infected joint prosthesis with prosthesis still in situ.
9. History of recurrent (more than one episode) herpes zoster or disseminated (a single
episode) herpes zoster or disseminated (a single episode) herpes simplex.
10. Patients taking potent and moderate cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitors
(Appendix 5).
11. Patients taking potent and moderate CYP3A4 inducers (Appendix 5).
12. Participation in studies of investigational compounds (excluding qualifying/index
study with CP-690,550) within 4 weeks or 5 half-lives (whichever is longer) prior to
the first dose of study drug. Patients cannot participate in studies of other
investigational compounds at any time during their participation in this study.
Exposure to investigational biologics should be discussed with the Pfizer Medical
Monitor.
13. Any prior treatment with non B cell-specific lymphocyte depleting agents/therapies
[eg, almetuzumab (CAMPATH), alkylating agents (eg, cyclophosphamide or
chlorambucil), total lymphoid irradiation, etc]. Patients who have received rituximab
or other selective B lymphocyte depleting agents (including experimental agents) are
eligible if they have not received such therapy for at least 1 year prior to study
baseline and have normal CD 19/20+ counts by FACS analysis.
14. Pregnant or nursing females; females of childbearing potential who are unwilling or
unable to use an acceptable method of contraception as outlined in this protocol
during the study and for least one ovulatory cycle after the last dose of study
medication.
15. Intramuscular or intravenous corticosteroids in the 4 weeks preceding first dose of
study medication.

I pazienti che presentano qualsiasi dei seguenti aspetti non saranno inclusi nello studio:
Per pazienti che non sono trasferiti al presente studio entro 14 giorni dopo la loro ultima visita dello studio indice/di qualificazione (1-5):
1. AIG sistemica con caratteristiche sistemiche attive, oligoartrite persistente e AIG indifferenziata.
2. Discrasia ematica, compresi:
a. Hgb <10 g/dl o Hct <33%.
b. WBC <3,0 x 109/L.
c. Conta dei neutrofili <1,2 x 109/L.
d. Conta delle piastrine <100 x 109/L.
3. VFG stimata <40 ml/min/1,73 m2 calcolata utilizzando la formula di Schwartz (Appendice 4) nella Visita di Screening.
4. Storia attuale o recente di patologia renale, epatica, ematologica, gastrointestinale, endocrina, polmonare, cardiaca o neurologica non controllata e clinicamente significativa.
5. AST o ALT 1,5 volte il limite superiore della norma o altro valore di laboratorio clinicamente significativo che non rientra negli intervalli di normalità.
Per tutti i pazienti:
6. Storia di eventuali altre patologie reumatiche autoimmuni.
7. Storia o sintomi in corso indicativi di possibili malattie linfoproliferative, come quelle correlate al virus di Epstein-Barr (EBV), oppure storia di linfoma, leucemia, o segni e sintomi indicativi di attuale patologia linfatica.
8. Infezioni:
a. TBC latente o attiva, oppure eventuale storia di precedente TBC.
b. Infezioni croniche.
c. Eventuali infezioni tali da richiedere ricovero ospedaliero, terapia antimicrobica parenterale o opportunistiche secondo il giudizio dallo sperimentatore entro i 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco di studio.
d. Eventuali infezioni trattate entro 2 settimane.
e. Paziente noto/a per aver contratto il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), oppure il virus dell’epatite B o C.
f. Storia di protesi articolare infetta con protesi ancora in situ.
9. Storia di herpes zoster ricorrente (più di un episodio) o herpes zoster disseminato (un singolo episodio) o herpes simplex disseminato (un singolo episodio).
10. Pazienti in terapia con potenti e moderati inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (Appendice 5).
11. Pazienti in terapia con potenti e moderati induttori del CYP3A4 (Appendice 5).
12. Partecipazione in studi su molecole sperimentali (escluso lo studio indice/di qualificazione sul CP-690,550) entro le 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco di studio. I pazienti non possono partecipare a studi con altre molecole in fase di sperimentazione durante la loro partecipazione a questo studio. L’esposizione a farmaci biologici in sperimentazione deve essere discussa con il monitor Pfizer.
13. Qualsiasi trattamento precedente con farmaci/terapie per la deplezione aspecifica dei linfociti B [per es. alemtuzumab (CAMPATH), agenti alchilanti (per es., ciclofosfamide o clorambucile), irradiazione linfonodale totale, ecc.] I pazienti che hanno assunto rituximab o un altro farmaco per la deplezione selettiva dei linfociti B (compresi i farmaci sperimentali) sono idonei se non sono stati sottoposti a tale terapia per almeno 1 anno prima della visita basale dello studio e presentano un’espressione normale CD 19/20+ all’analisi citofluorimetrica (FACS).
14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento; pazienti di sesso femminile in età fertile non disponibili o non in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile come richiesto dal protocollo durante lo studio e per almeno un ciclo di ovulazione dopo l’ultima somministrazione del farmaco di studio.
15. Corticosteroidi per via intramuscolare o endovenosa nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco di studio.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Standard laboratory safety data and adverse event (AE) reports. Body weight, height
and Tanner Stages will collected to assess growth and physical development.

• Dati standard di laboratorio sulla sicurezza e segnalazioni degli eventi avversi. Per valutare la crescita e lo sviluppo fisico si registreranno peso corporeo, altezza e stadi di Tanner.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Primary endpoints consist of 4 items:
1) Standard Lab safety data
2) AE Assessment
3) body weight and height
4) Tanner stage

Gli endpoint primari sono costituiti da 4 elementi:
1) Dati standard di Lab di sicurezza
2) Valutazione EA
3) il peso corporeo e altezza
4) stadio di Tanner

E.5.2

Secondary end point(s)

 Physician global evaluation of disease activity.
 Number of joints with active arthritis.
 Number of joints with limitation of motion.
 Index of inflammation (C-reactive protein [CRP]).
 Juvenile Arthritis Multidimensional Assessment Report (JAMAR).
 Parent’s or child evaluation of overall wellbeing (JAMAR Visual Analog Scale
[VAS] component).
 Functional ability (JAMAR).
 Health related quality of life (JAMAR).
 American College of Rheumatology (ACR) pediatric response and flare criteria.
 Inactive disease status parameters.

I seguenti parametri di efficacia saranno valutati:
• Valutazione globale del medico sull’attività della patologia.
• Numero di articolazioni con artrite attiva.
• Numero di articolazioni con limitati di movimento.
• Indice di infiammazione (proteina C reattiva [CRP]).
• Questionario multidimensionale per la valutazione dell’artrite giovanile (JAMAR).
• Valutazione del benessere generale da parte del genitore o del bambino stesso (questionario JAMAR su scala analogico-visica [VAS]).
• Capacità funzionale (JAMAR).
• Qualità di vita correlata alla salute (JAMAR).
• Risposta pediatrica e criteri di riacutizzazione dell’American College of Rheumatology (ACR).
• Parametri dello stato inattivo della patologia.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

The secondary endpoints (section 2.2.2)will be assessed at Baseline, and Months 1,3,6,9 and 12. During study years 2-10 the assessments will be completed at 6 month intervals.

Gli endpoint secondari (sezione 2.2.2) saranno valutati al basale e Mesi 1,3,6,9 e 12. Durante gli anni di studio 2-10 le valutazioni saranno completate ad intervalli di 6 mesi.

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

Yes

E.6.13.1

Other scope of the trial description

Tolerability

Tollerabilità

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised