| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse large B-cell lymphoma |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse large B-cell lymphoma |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy and safety of the Zevalin Regimen compared with observation alone in patients who are in PET-negative complete response per Revised Response Criteria for Mlignant Lymphoma, after first line CHOP |
| Valutare l’efficacia e la sicurezza di Zevalin rispetto alla sola osservazione, in pazienti con PET negativa in remissione completa secondo quanto previsto dai Criteri Modificati di Risposta per i Linfomi Maligni, dopo terapia R-CHOP o R-CHOP-like di prima linea |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patient is 60-years of age or older at time of randomization 2. Histologically confirmed Ann Arbor stage II, III, or IV DLBCL; or FL Grade 3B according to the REAL/WHO classification (from initial diagnosis made prior to starting R-chemotherapy). 3. Local pathology review confirming the DLBCL or FL Grade 3b diagnosis and CD20 positivity. 4. A paraffin block or original slides available for confirmatory pathology review. Patients may be randomized based on the local pathology result. 5. Presence of at least one IPI risk factor. The aaIPI is defined by one point for each factor: a. LDH > upper limit of normal (ULN); b. Stage III or IV; and c. WHO/ECOG performance status >1. 6. First-line treatment must have been 6 cycles of standard R-CHOP or RCHOP- like chemotherapy (e.g. R-CHOP21, R-CHOP14, or DA-EPOCHR). Patients who received pre-phase therapy for the purpose of improving performance status prior to initiating RCHOP are eligible. Standard dose reductions for toxicity are allowed. 7. Complete remission (CR) according to the Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [22] (Appendix 2) after first-line treatment. a. Diagnostic CT scans with contrast of chest, abdomen, and pelvis must have been performed within 6 weeks after the last dose of the last cycle of R-chemotherapy. A neck CT will be applicable if the patient had involvement of the neck region by palpation / physical examination at initial diagnosis. The CT portion of an FDG PET that includes the neck will be acceptable if the neck had involvement. b. A negative FDG-PET scan performed within 6 weeks after the last dose of the last cycle of R-chemotherapy and confirming CR, with negative defined as a score of 1-3 on the Deauville 5-point scale (Appendix 3) used to quantify radionucleotide density in PET scans as determined locally. c. If positive bone marrow involvement at initial diagnosis the patient must have a negative bone marrow biopsy following R-chemotherapy to confirm the CR. 8. WHO/ECOG performance status of 0, 1 or 2. 9. Adequate hematopoietic functions unsupported by transfusion within the last 2 weeks: Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.0 x 109/L, Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL, Platelets ≥ 100 x 109/L. 10. In patients who had a post R-chemotherapy bone marrow biopsy performed, the marrow must show cellularity > 15%. For patients without a post R-chemotherapy bone marrow biopsy (i.e. those patients with negative marrow at diagnosis), a repeat biopsy to assess bone marrow cellularity of > 15% will be required only for patients randomized to the Zevalin Regimen. 11. Life expectancy of 6 months or longer. 12. Written informed consent obtained according to local guidelines. |
| 1.Il paziente con almeno 60 anni di età al momento della randomizzazione 2. Ann Arbor stadio II, III o IV DLBCL istologicamente confermato, o FL di grado 3B secondo la classificazione REAL / WHO (da iniziale diagnosi fatta prima di iniziare la R-chemioterapia). 3. Riesame locale della patologia a conferma della diagnosi di DLBCL o FL di grado 3b e positività CD20. 4. Blocco di paraffina o diapositive originali disponibili per la conferma della patologia. I pazienti possono essere randomizzati in base al risultato locale. 5. Presenza di almeno un fattore di rischio IPI. Il aaIPI è definito da una punto per ciascun fattore: a. LDH> limite superiore del valore normale (ULN); b. Stadio III o IV; c. WHO / ECOG performance status> 1. 6. Trattamento di prima linea con 6 cicli di standard R-CHOP o RCHOP-like (esempio, R-CHOP21, R-CHOP14, o DA-EPOCHR). I pazienti che hanno ricevuto pre-terapia allo scopo di migliorare lo status delle prestazioni prima di iniziare RCHOP, sono ammissibili. Riduzioni standard del dosaggio per la tossicità sono ammessi. 7. Remissione completa (CR) secondo i Criteri di Risposta Modificati per il linfoma maligno, dopo trattamento di prima linea. a. TAC diagnostica con contrasto, del torace, dell'addome e della pelvi, eseguiti entro 6 settimane dopo l'ultima dose dell'ultimo ciclo di R-chemioterapia. Una TAC del collo sarà effettuata se il paziente ha avuto il coinvolgimento della regione del collo con la palpazione / esame fisico alla diagnosi iniziale. La porzione TAC di una PET FDG che include il collo sarà accettabile se il collo aveva coinvolgimento. b. FDG-PET scan negativo effettuato entro 6 settimane dopo l'ultima dose dell'ultimo ciclo di R-chemioterapia e conferma della CR, insieme ad una determinazione, effettuata localmente, di un punteggio 1-3 sulla scala di 5 punti Deauville,utilizzata per quantificare la densità del radionucleotide nelle scansioni PET. c. Se al momento della diagnosi iniziale c'era un coinvolgimento del midollo, in tal caso per la conferma della CR il paziente deve mostrare una biopsia del midollo osseo negativa dopo R-chemioterapia. 8. WHO / ECOG performance status di 0, 1 o 2. 9. Adeguate funzioni ematopoietiche non supportate da trasfusione nelle ultime 2 settimane: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109 / L, Emoglobina (Hb) ≥ 9 g / dL, Piastrine ≥ 100 x 109 / L. 10. Il midollo dei pazienti che hanno avuto una biopsia del midollo osseo dopo la R-Chemiotrapia, deve mostrare una cellularità> 15%. Per i pazienti che non abbiano fatto una biopsia del midollo osseo dopo la R-Chemioterapia(cioè quei pazienti con midollo negativo al momento della diagnosi, randomizzati al trattamento con Zevalin, è richiesta una ripetizione della biopsia per valutare che la cellularità del midollo osseo sia > 15%. 11. Aspettativa di vita di 6 mesi o più. 12. Consenso informato scritto ottenuto secondo le linee guida locali |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Presence of any other malignancy or history of prior malignancy within 5 years of study entry. Within 5 years, patients treated with curative intent for Stage I or II cancers are eligible provided they have a life expectancy of > 5 years. The 5-year exclusion rule does not apply to-non melanoma skin tumors and in situ cervical cancer. 2. Prior radioimmunotherapy, including radiation therapy for NHL, or any other NHL therapy. 3. Presence of primary gastric, central nervous system (CNS), or testicular lymphoma at first diagnosis. 4. Histological transformation of low-grade NHL. 5. Known seropositivity for hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B surface antigen (HbsAg). 6. Known history of HIV infection. 7. Abnormal liver function: total bilirubin > 2 × ULN unless secondary to Gilbert disease. 8. Abnormal renal function: serum creatinine > 2.0 × ULN. 9. Ongoing toxic effects of chemotherapy > grade 2 and expected to interfere with Zevalin treatment. 10. Known hypersensitivity to murine or chimeric antibodies or proteins. 11. Colony stimulating factor therapy administered more than 8 weeks after last dose of Rchemotherapy or within 4 weeks prior to planned administration of Zevalin. 12. Concurrent severe and/or medically uncontrolled disease (e.g. uncontrolled diabetes, congestive heart failure, myocardial infarction within 6 months of study, unstable and uncontrolled hypertension, chronic renal disease, or active uncontrolled infection) which could compromise participation in the study. 13. Treatment with investigational drugs less than 4 weeks prior to randomization. 14. Major surgery less than 4 weeks prior to randomization. 15. Concurrent systemic corticosteroid use for any reason except as premedication in case of known or suspected allergies to contrast media or as premedication for potential side effects of rituximab treatment. Patients on a chronic dose of prednisone for a medical condition (e.g. Asthma or autoimmune disease) less than or equal to 20mg daily, stable for 4 weeks, are permissible. 16. Unwillingness or inability to comply with the protocol. |
| 1. Presenza di qualsiasi altro tumore maligno o storia di cancro precedente entro 5 anni dall'entrata nello studio. Entro 5 anni, i pazienti trattati con intento curativo per i tumori di Stage I o II sono ammissibili, a condizione che abbiano un'aspettativa di vita di più di 5 anni. La regola di esclusione dei 5 anni non si applica a tumori cutanei non-melanoma e cancro della cervice in situ. 2. Precedente radioimmunoterapia, compresa la terapia radiante per NHL, o qualsiasi altra terapia NHL. 3. Presenza alla prima diagnisi di linfoma gastrico primario, al sistema nervoso centrale (SNC), o testicolare alla prima diagnosi. 4. Trasformazione istologica di NHL di basso grado 5. Sieropositività per virus dell'epatite C (HCV) o l'epatite B antigene di superficie(HBsAg). 6. Nota storia di infezione da HIV 7. Funzionalità epatica anormale: bilirubina totale> 2 × ULN a meno che sia derivata alla Malattia di Gilbert. 8.Funzionalità renale anormale: creatinina sierica> 2,0 x ULN. 9. Effetti tossici di grado > 2 in atto dopo la chemioterapia e che si prevede che possano interferire con il trattamento con Zevalin. 10. Ipersensibilità nota agli anticorpi chimerici o alle proteine murine 11. Terapia di Colony stimulator factor somministrata più di 8 settimane dopo l'ultima dose di R-chemotherapy o entro 4 settimane prima della somministrazione di Zevalin. 12. Concomitante grave e/o incontrollata malattia (ad esempio diabete non controllato,insufficienza cardiaca congenita, infarto del miocardio entro 6 mesi di studio, ipertensione instabile e non controllata, insufficienza renale cronica o infezione attiva non controllata) che potrebbero compromesso la partecipazione allo studio. 13. Il trattamento con farmaci sperimentali meno di 4 settimane prima randomizzazione. 14. Intervento chirurgico meno di 4 settimane prima della randomizzazione. 15. Concomitante uso sistemico di corticosteroidi per qualsiasi motivo, ad eccezione di premedicazione in caso di allergie note o sospette ai mezzi di contrasto o premedicazione per potenziali effetti collaterali dovuti al trattamento con rituximab. Sono ammissibili pazienti trattati con una dose cronica di prednisone stabile per 4 settimane(per esempio per trattamento di asma o malattia autoimmune) minore o uguale a 20 mg al giorno. 16. Mancanza di volontà o incapacità di rispettare il protocollo 3. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| Sopravvivenza totale |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival - assessed throughout the period of the study. |
| Sopravvivenza complessiva, verificata durante la durata studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 24-month overall-survival rate post-randomisation. Progression-free survival |
| Tasso di OS a 24 mesi post-randomizzazione. Sopravvivenza libera da progressione (PFS). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24-month overall-survival rate post-randomisation - proportion of all randomised patients who die within 24 months of randomisation. Progression-free survival - assessed throughout the period of the study. |
| Tasso di OS a 24 mesi post-randomizzazione: percentuale di tutti i pazienti randomizzati deceduti entro 24 mesi dalla randomizzazione. Sopravvivenza libera da progressione (PFS): verificata durante la durata studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| osservazione senza somministrazione di Zevalin |
| observation, no Zevalin administered |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| osservazione, senza somministrazione di Zevalin |
| observation, no Zevalin administered |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
