| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced MET-Positive Gastric, Lower Esophageal or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma |
| Adenocarcinoma gástrico, esofágico inferior o de la unión gastroesofágica MET positivo avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lower Esophageal and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Gastric Cancer
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| Cáncer gástrico, esofágico inferior y de la unión gastroesofágica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066354 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10017761 |
| E.1.2 | Term | Gastric cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10017766 |
| E.1.2 | Term | Gastric cancer stage IV NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10017765 |
| E.1.2 | Term | Gastric cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if the treatment of rilotumumab in combination with ECX significantly improves overall survival (OS) as compared with rilotumumab-placebo in combination with ECX in subjects with unresectable locally advanced or metastatic MET-positive gastric or GEJ adenocarcinoma. |
| Determinar si el tratamiento con rilotumumab en combinación con ECX mejora significativamente la supervivencia global (SG) en comparación con el placebo de rilotumumab en combinación con ECX en sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la UGE MET positivo, localmente avanzado o metastásico e irresecable. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate progression-free survival (PFS), survival rate at 12 months, time to progression (TTP), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), duration of response, time to response (TTR), safety and immunogenicity, rilotumumab and ECX pharmacokinetic (PK) parameters. To evaluate the impact of MET expression levels on efficacy. |
Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de supervivencia a los 12 meses, el tiempo hasta la progresión (THP), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad
(TCE), la duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta (THR), la seguridad y la inmunogenicidad y los parámetros farmacocinéticos (PK) de rilotumumab y ECX. Evaluar el impacto de los niveles de expresión de MET en la eficacia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetic substudy
If subjects sign the additional optional pharmacokinetic informed
consent, subjects at selected sites will participate in rilotumumab and ECX intensive PK (IPK) sampling until approximately 12 evaluable subjects per arm have been identified. A detailed example of dosing and PK sampling schedule for those subjects can be found in Appendix A of the protocol.
Pharmacogenetic substudy
If the subject consents to the optional pharmacogenetic portion of this study, DNA analyses may be performed. These optional pharmacogenetic analyses focus on inherited genetic variations to evaluate their possible correlation to the disease and/or responsiveness to the therapies used in this study. No additional blood or tumor samples will be collected for this part of the study, however DNA will be extracted from the blood and/or tumor samples collected for the biomarker development studies. |
Sub-estudio de farmacocinética
Sujetos de centros seleccionados, previo la firma del consentimiento para la parte farmacocinética opcional de este estudio, participarán en la recogida de muestras de PK intensiva (IPK) para rilotumumab y ECX hasta que se hayan identificado 12 sujetos evaluables por grupo, aproximadamente. En el apéndice A se puede ver un ejemplo de programa del muestreo de la PK y la dosificación detallado para estos sujetos.
Sub-estudio farmacogenético
Si el sujeto da su consentimiento para la parte farmacogenética opcional de este estudio, es posible que se realicen análisis de ADN. Estos análisis farmacogenéticos opcionales se centran en las variaciones genéticas hereditarias para evaluar su posible correlación con la enfermedad y/o la sensibilidad a los tratamientos utilizados en este estudio. En esta parte del estudio no se obtendrá ninguna muestra adicional de sangre o tumor; pero se extraerá ADN de las muestras de sangre y/o de tumor recogidas para los estudios de desarrollo de biomarcadores. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease Related
• Pathologically confirmed unresectable locally advanced or metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma; adenocarcinomas of the distal esophagus within 5 cm of the GEJ are eligible
• ECOG performance status (0 or 1)
• Tumor MET-positive by IHC (fulfilling the MET IHC criteria as defined by an investigational use only MET IHC assay) by protocol-specified centralized testing
• Formalin fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue submission required
• Evaluable (measurable or non-measurable) disease by RECIST 1.1 criteria
Demographic
• Men or women ≥ 18 years of age
Ethical
• Before any study-specific procedure, the appropriate written informed consent must be obtained (Section 11.1)
Laboratory
• Adequate organ function as evidenced by the following laboratory studies within 28 days prior to randomization:
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/L
- Platelet count ≥ 100 x 109/L
- Creatinine clearance ≥ 60mL/minute (calculated or measured)
- Aspartate aminotransferase (AST) and alanine amino transferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN or AST and ALT ≤ 5.0 x ULN if liver metastases are present
- Total bilirubin ≤ 1.5x ULN
General
• Able to tolerate infusions and take oral medications
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Relacionados con la enfermedad
- Adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico no resecable confirmado por anatomía patológica; son elegibles los adenocarcinomas del esófago distal que se encuentren en
un radio de 5 cm de la UGE.
- Estado funcional ECOG (0 o 1).
- Tumor MET positivo mediante IHQ (cumple los criterios de IHQ para MET definidos mediante un ensayo de IHQ para MET únicamente para el uso en investigación) mediante la evaluación centralizada especificada por el protocolo.
- Se requiere la presentación de tejido tumoral fijado con formol e incluido en parafina (FFPE).
- Enfermedad evaluable (medible o no medible) según los criterios RECIST 1.1.
Demográficos
- Hombres o mujeres >= 18 años de edad.
Éticos
- Antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio, debe obtenerse el correspondiente consentimiento informado por escrito (apartado 11.1).
Analíticos
- Función orgánica adecuada según los datos de las siguientes pruebas analíticas en los 28 días previos a la aleatorización:
.Hemoglobina >= 9 g/dL.
.Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 109/L.
.Recuento de plaquetas >= 100 x 109/L.
.Aclaramiento de la creatinina >= 60 mL/min (calculado o medido).
.Aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) <=2,5 x LSN o AST y ALT <= 5,0 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.
.Bilirrubina total <= 1,5 x LSN.
Generales
- Capacidad para tolerar infusiones y tomar medicamentos orales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease Related
• HER2-overexpressing locally advanced or metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma. Subjects whose tumor HER2 expression status is not known must submit tumor samples for HER2 testing
• Previous systemic therapy (including chemotherapy, biologic, immunotherapy, or investigational therapy) for locally advanced or metastatic gastric or GEJ or lower esophageal (within 5 cm of GEJ) adenocarcinoma Less than 6 months have elapsed from completion of prior neoadjuvant or adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy to randomization
• Previous treatment with anthracyclines exceeds total cumulative dose of epirubicin of 400 mg/m2 (or equivalent thereof, if a different anthracycline has been administered in the past)
• Subjects with ongoing toxicities from palliative radiotherapy, or who have undergone radiotherapy to the only site of known disease, or received palliative radiation ≤ 14 days prior to randomization. Subjects who received palliative
radiotherapy are otherwise eligible.
• Squamous cell histology
• Subjects with resectable disease or suitable for definitive chemoradiation
• Plans for surgical resection or definitive chemoradiation based on response to protocol therapy
• Subjects who have persistent gastric outlet obstruction, complete dysphagia or are dependent upon jejunostomy for feeding
• Known central nervous system metastases
• Clinically significant upper gastro-intestinal bleeding < 30 days prior to randomization
Other Medical Conditions
• Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% as determined by either multiple gated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram (ECHO)
• Documented myocardial infarction or unstable/uncontrolled cardiac disease (eg, unstable angina, severe arrhythmias, congestive heart failure [New York Heart Association (NYHA) > Class II]) within 6 months before randomization (Appendix E)
• Presence of peripheral edema > grade 1
• Arterial thrombosis or vascular ischemic events, such as transient ischemic attack, cerebral infarction, within six months prior to randomization
• Subjects with venous thromboembolic events (including deep vein thrombosis or pulmonary emboli) within 6 months prior to randomization
• Serious or non-healing wound
• Known positive HepBsAg (indicative of acute or chronic Hepatitis B) or detectable Hepatitis C virus (indicative of active Hepatitis C), known positive test for HIV
• Known peripheral neuropathy > grade 1
• Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency (DPD)
• History of any medical condition including cardiovascular disease or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), that in the opinion of the investigator, may increase the risks associated with study participation or study treatments or may interfere with the conduct of the study or interpretation of study resultsMajor surgical procedure ≤ 30 days before randomization or not yet recovered from prior major surgery. Major surgery is defined within this protocol as any surgical procedure that involves general anesthesia and a significant incision (ie, larger than what is required for placement of central venous access, percutaneous feeding tube, or biopsy)
• Minor surgery (eg, catheter or gastrostomy tube placement) ≤14 days before randomization or not yet recovered from prior minor surgery. Placement of central venous access device, fine needle aspiration, thoracentesis, endoscopic biliary stent or paracentesis ≥ 1 day before randomization is acceptable
Medications or Other Treatments
• Prior treatment with inhibitors of the MET pathway
• Recent infection requiring a course of systemic anti-infectives that was administered within 7 days before randomization (with the exception of uncomplicated urinary tract infection)
• Treatment with therapeutic anti-coagulation within 6 months of randomization. Prophylaxis against central venous catheter thrombosis is allowed with prophylactic doses of low molecular weight heparin (per local prescribing information guidelines)
• Subject currently is enrolled in or has not yet completed at least 30 days since ending other investigational device or drug study(s) at time of randomization, or subject is receiving other investigational agent(s)
General
• Subject is pregnant or breast feeding, or might become pregnant within 6 months after the last dose of protocol-required therapy
• Woman of childbearing potential and is not willing to use 2 highly effective methods of contraception while receiving protocol-required therapy and for an additional 6 months after the last dose of protocol-required therapy.
• Male who has a female partner of childbearing potential, and is not willing to use a highly effective birth control method while receiving protocol-required therapy and for at least an additional 6 months after the last dose of protocol required therapy.
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Relacionados con la enfermedad
-Adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado o metastásico y con sobreexpresión de HER2. Los sujetos cuyo estado de expresión del HER2 tumoral sea desconocido deben proporcionar
muestras de tumor para analizar el HER2.
-Terapia sistémica previa (incluida la quimioterapia, inmunoterapia biológica o terapia de investigación) para el adenocarcinoma gástrico, de la UGE o del esófago inferior (a menos de 5 cm de la UGE)localmente avanzado o metastásico.
-Han transcurrido menos de 6 meses desde la finalización de la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa o de la quimiorradioterapia hasta la aleatorización.
-El tratamiento previo con antraciclinas supera la dosis acumulada total de epirubicina de 400 mg/m2 (o de su equivalente si se ha administrado una antraciclina diferente en el pasado).
-Sujetos con toxicidades activas de radioterapia paliativa o que se han
sometido a radioterapia en la única localización de la enfermedad
conocida o que han recibido radiación paliativa <= 14 días antes de la aleatorización. Sin embargo, los sujetos que han recibido radioterapia paliativa sí son elegibles.
-Histología de células escamosas.
-Sujetos con un tumor resecable o aptos para ser sometidos a quimiorradioterapia definitiva.
-Planificación de resección quirúrgica o de quimiorradiación definitiva fundamentada en la respuesta al tratamiento del protocolo.
-Sujetos que presentan obstrucción gástrica de salida persistente,disfagia completa o que dependen de una yeyunostomía para alimentarse.
-Metástasis en el sistema nervioso central confirmadas.
-Hemorragia gastrointestinal alta clínicamente significativa <= 30 días antes de la aleatorización.
Otras enfermedades
-Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50% determinada mediante exploración con ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECO).
- Infarto de miocardio documentado o enfermedad cardíaca inestable o no controlada (por ejemplo, angina inestable, arritmias graves, insuficiencia cardíaca congestiva [> a la clase II de la New York Heart
Association (NYHA)]) durante los 6 meses anteriores a la aleatorización (apéndice E).
-Presencia de edema periférico de grado > 1.
-Trombosis arterial o acontecimientos vasculares isquémicos, como un accidente isquémico transitorio o un infarto cerebral, durante los seis meses anteriores a la aleatorización.
-Sujetos con acontecimientos tromboembólicos venosos (incluidas la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar) durante los 6 meses previos a la aleatorización.
- Herida grave o sin cicatrizar.
-HBsAg positivo conocido (indicativo de hepatitis B grave o crónica) o virus de la hepatitis C detectable (indicativo de hepatitis C activa), prueba positiva conocida para VIH.
-Neuropatía periférica confirmada de grado > 1.
-Carencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) confirmada.
-Antecedentes de cualquier enfermedad médica, incluidas la enfermedad cardiovascular o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que, a juicio del investigador, puedan incrementar los riesgos asociados a la participación en el estudio o a la administración de los tratamientos del estudio, o que puedan interferir en la realización o la interpretación de los resultados del estudio.
-Procedimiento quirúrgico mayor <= 30 días antes de la aleatorización o ausencia de recuperación de cirugía mayor previa. La cirugía mayor se define en este protocolo como cualquier procedimiento quirúrgico que implique anestesia general y una incisión significativa (es decir, mayor que la que se necesita para colocar un acceso venoso central, un tubo de alimentación percutánea o una biopsia).
-Cirugía menor (por ejemplo, un catéter o la colocación de un tubo de gastrostomía) <= 14 días antes de la aleatorización o ausencia de recuperación de una cirugía menor previa. Se aceptan la colocación de un dispositivo de acceso venoso central, la aspiración con aguja fina, la toracocentesis y el stent endoscópico biliar o la paracentesis >= 1 día antes de la aleatorización.
Medicamentos u otros tratamientos
-Tratamiento previo con inhibidores de la vía de MET.
-Infección reciente para la que sean necesarios antiinfecciosos sistémicos que se hayan administrado en los 7 días anteriores a la aleatorización (a excepción de la infección de las vías urinarias sin
complicaciones).
-Tratamiento con anticoagulación terapéutica durante los 6 meses anteriores a la aleatorización. Se permite la profilaxis de la trombosis del catéter venoso central con dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular (según las directrices locales de prescripción).
-Actualmente el sujeto está participando o aún no han pasado como mínimo 30 días desde la finalización de su participación en otro/s estudio/s de un dispositivo o fármaco en investigación en el momento de la aleatorización, o el sujeto está recibiendo otro/s fármaco/s en investigación.
Para más criterios de exclusión, consultar el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is overall survival (OS).
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| La variable principal es la SG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Assuming an approximate average enrollment rate of 16.8 subjects per month with an accrual period of approximately 27 months and a dropout rate of 5% per year, the event goal is expected to be achieved approximately 36 months after the first subject is enrolled if the study enrolls 450 subjects. |
Asumiendo una tasa media de inclusión aproximada de 16,8 sujetos por mes, con un período de acumulación de aproximadamente 27 meses y una tasa de abandono del 5% por año, se espera alcanzar el objetivo de acontecimientos aproximadamente 36 meses después de la inclusión del
primer sujeto, si en el estudio se incluyen 450 sujetos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•PFS, defined as the time from the date of randomization to either disease progression (as per RECIST 1.1) or death
• Survival rate at 12 months, defined as the K-M estimate of the proportion of subjects alive at the corresponding time point
• TTP, defined as time from the date of randomization to disease progression (per RECIST 1.1)
• ORR, defined as the incidence rate of either CR or PR per RECIST 1.1 criteria.
• DCR, defined as the incidence rate of either a CR, PR or SD per RECIST 1.1. The stable disease classification requires subjects to have a response of stable disease ≥ 11 weeks after the date of the first dose of rilotumumab
• Duration of response, defined as time from the date of first response (PR or CR) to disease progression (per RECIST 1.1) or death
• TTR, defined as time from the date of randomization to either a CR or PR per RECIST 1.1 criteria
• OS within tertiles of MET expression levels
• Incidence of subject adverse events, laboratory abnormalities and immunogenicity
• Rilotumumab dose exposure, dose intensity and PK parameters
• ECX dose exposure, dose intensity and PK parameters in a subset of subjects |
- SLP, definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (según los criterios RECIST 1.1) o la muerte.
- Tasa de supervivencia a los 12 meses, definida según la estimación de K-M de la proporción de sujetos vivos en el momento correspondiente.
- THP, definido como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (según los criterios RECIST 1.1).
- TRO, definida como la tasa de incidencia de RC o RP según los criterios RECIST 1.1.
- TCE, definida como la tasa de incidencia de RC, RP o EE, según los RECIST 1.1. La clasificación como enfermedad estable requiere que los sujetos tengan una respuesta de enfermedad estable >= 11 semanas tras la fecha de la primera dosis de rilotumumab.
- Duración de la respuesta, definida como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta (RP o RC) hasta la progresión de la enfermedad (según los criterios RECIST 1.1) o la muerte.
- THR, definido como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta una RC o una RP según los criterios RECIST 1.1.
- SG dentro de los terciles de los niveles de expresión de MET.
- Incidencia en el sujeto de acontecimientos adversos, anomalías de laboratorio e inmunogenicidad.
- Exposición e intensidad de la dosis de rilotumumab y parámetros PK.
- Exposición e intensidad de la dosis de ECX y parámetros PK en un subgrupo de sujetos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All of the secondary endpoints will be analysed at the same time as the primary endpoint. |
| Todas las variables secundarias se analizarán al mismo tiempo que la variable principal. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Health-related quality of life |
| Calidad de vida relacionada con la salud |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 130 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Mexico |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Primary Completion: the time when the last subject is assessed or receives an intervention for the purposes of final data collection for the primary analysis.
End of Trial: the time when the last subject is assessed or receives an intervention for evaluation in the study. This will be the later of the final analysis or when the last subject discontinues all protocol therapy and has had the opportunity to complete the safety follow-up visit. |
Finalización principal: el momento en que el último sujeto se evalúa o recibe una intervención con la intención de recopilar los últimos datos para el análisis principal.
Fin del ensayo: el momento en que el último sujeto se evalúa o recibe una intervención para la evaluación en el estudio. Será el último análisis final o cuando el último sujeto interrumpa toda la terapia del protocolo y haya podido completar la visita de seguimiento de la seguridad. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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