| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) Infections |
| Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV-1 infection |
| Infección por VIH -1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the non-inferiority of EVG/COBI/FTC/TDF relative to regimens consisting of a NNRTI plus FTC/TDF in maintaining HIV 1 RNA < 50 copies/mL at Week 48 (Snapshot Analysis) in virologically suppressed, HIV 1 infected subjects |
| Evaluar la no inferioridad de EVG/COBI/FTC/TDF en comparación con tratamientos formados por un ITINN más FTC/TDF en el mantenimiento de valores de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en la semana 48 (análisis instantáneo) en sujetos infectados por el VIH-1 con supresión virológica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the change in CD4 cell count.
- To evaluate the safety and tolerability of the regimens. |
-Evaluar la variación del recuento de linfocitos CD4.
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study:
1. The ability to understand and sign a written informed consent form, which must be obtained prior to initiation of study procedures.
2. Be stable on the current formulation(s) of their first antiretroviral (ARV) regimen consisting of a NNRTI plus FTC/TDF for ? 6 consecutive months preceding the screening visit. This includes subjects that began their first regimen with individual drug components and subsequently simplified to include a fixed-dose combination formulation of the same drugs. Examples include NNRTI + FTC + TDF simplified to NNRTI + FTC/TDF or NNRTI + FTC/TDF simplified to NNRTI/FTC/TDF.
3. Documented undetectable plasma HIV 1 RNA levels (according to the local assay being used) for ? 6 months preceding the screening visit (measured at least twice) and never experienced two consecutive HIV 1 RNA above detectable levels (according to the local assay being used) after first achieving a confirmed HIV-1 RNA below detectable levels.
4. No previous use of any approved or experimental integrase strand transfer inhibitor (INSTI) for any length of time.
5. Documented historical genotype prior to starting initial antiretroviral therapy showing no known resistance to TDF or FTC, including, but not limited to the presence of reverse transcriptase resistance mutants K65R, M184V/I, or 3 or more thymidine analog-associated mutations (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E/N/R).
6. HIV RNA < 50 copies/mL at the screening visit.
7. Normal ECG (or if abnormal, determined by the Investigator to be not clinically significant).
8. Hepatic transaminases (AST and ALT) ? 5 × upper limit of normal (ULN).
9. Total bilirubin ? 1.5 mg/dL, except subjects with documented Gilbert's Syndrome may have total bilirubin ? 5 x ULN if they have normal direct bilirubin.
10. Adequate hematologic function (absolute neutrophil count ? 750/mm3; platelets ? 50,000/mm3; hemoglobin ? 8.5 g/dL).
11. Serum amylase ? 5 × ULN (subjects with serum amylase > 5 × ULN will remain eligible if serum lipase is ? 5 × ULN).
12. Estimated glomerular filtration rate ? 90 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula {2202}:
Male: [(140 ? age in years) x (wt in kg)]/ 72 x (serum creatinine in mg/dL) = CLcr (mL/min)
Female: [(140 ? age in years) x (wt in kg) x 0.85]/ 72 x (serum creatinine in mg/dL) = CLcr (mL/min)
13. Females of childbearing potential (as defined in Section ?7.9.1) must agree to utilize protocol recommended contraception methods (as defined in Section ?7.9.2) or be non-heterosexually active, practice sexual abstinence from screening throughout the duration of the study period and for 12 weeks for subjects on EFV/FTC/TDF or efavirenz or 30 days for the rest of subjects following the last dose of study drug.
14. Female subjects who utilize hormonal contraceptive as one of their birth control methods must have used the same method for at least three months prior to study dosing. It is recommended that an oral contraceptive contain 30 ?g of ethinyl estradiol if administered with EVG/COBI/FTC/TDF.
15. Male subjects must agree to utilize protocol recommended methods of contraception (as defined in Section ?7.9.2) during heterosexual intercourse or be non-heterosexually active, practice sexual abstinence from the screening visit, throughout the duration of the study and for 12 weeks for subjects on EFV/FTC/TDF or efavirenz or 30 days for the rest of subjects following the last dose of study drug.
16. Age ? 18 years. |
Criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio.
1. El sujeto es capaz de comprender y firmar el documento de consentimiento informado, que deberá obtenerse antes del inicio de los procedimientos del estudio
2. El sujeto lleva estable con las formulaciones actuales de su primer tratamiento antirretroviral (ARV), que consta de un ITINN más FTC/TDF, durante ?6 meses consecutivos antes de la visita de selección. Esto incluye a los sujetos que comenzaron su primer tratamiento con fármacos individuales y posteriormente pasaron a un tratamiento simplificado que incluía una formulación en combinación de dosis fijas de los mismos medicamentos. Algunos ejemplos son ITINN + FTC + TDF simplificado a ITINN + FTC/TDF o ITINN + FTC/TDF simplificado a ITINN/FTC/TDF.
3. El sujeto tiene valores indetectables de ARN del VIH-1 en plasma documentados
(conforme al análisis local utilizado) durante ? 6 meses antes de la visita de selección
(medido al menos dos veces) que nunca han presentado dos concentraciones consecutivas de ARN del VIH-1 por encima del umbral detectable (conforme al análisis local utilizado) después de haber logrado un primer valor de ARN del VIH-1 confirmado por debajo del umbral detectable.
4. El sujeto no ha usado previamente ningún inhibidor de la integrasa (ITCI) aprobado o experimental durante cualquier período de tiempo.
5. El genotipo histórico documentado antes de comenzar el tratamiento antirretroviral inicial no muestra resistencia conocida a TDF ni FTC, incluida, entre otras, la presencia de las mutaciones de resistencia de la transcriptasa inversa K65R, M184V/I o 3 o más mutaciones asociadas a análogos de la timidina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F,K219Q/E/N/R).
6. ARN del VIH < 50 copias/ml en la visita de selección.
7. ECG normal (o si es anormal, el investigador ha determinado que no es clínicamente significativo).
8. Transaminasas hepáticas (ALT y AST) ?5 x límite superior de la normalidad (LSN).
9. Bilirrubina total ? 1,5 mg/dl, a excepción de los sujetos con síndrome de Gilbert
documentado, que pueden tener una bilirrubina total ? 5 x LSN si la bilirrubina directa es normal.
10. Función hematológica adecuada (recuento absoluto de neutrófilos ? 750/mm3, plaquetas ? 50,000/mm3 y hemoglobina ? 8,5 g/dl).
11. Amilasa sérica ?5 x LSN (los sujetos con amilasa sérica > 5 x LSN seguirán siendo elegibles si la lipasa sérica es ?5 x LSN).
12. Índice de filtración glomerular estimado ?90 ml/min según la fórmula de
Cockcroft-Gault {2202}:
Varones: ((140 - edad en años) x (peso en kg))/72 x (creatinina sérica en mg/dl) = CLcr (ml/min)/
Mujeres: ((140 - edad en años) x (peso en kg) x 0,85)/72x (creatinina sérica en mg/dl) = CLcr (ml/min)
13. Las mujeres en edad fértil (según la definición de la sección 7.9.1) deberán
comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos recomendados en el protocolo (definidos en la sección 7.9.2) o a no mantener relaciones heterosexuales y practicar la abstinencia sexual desde la selección, durante todo el periodo del estudio y durante las 12 semanas siguientes (pacientes tratadas con EFV/FTC/TDF o efavirenz) o los 30 días
siguientes (resto de pacientes) a la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
14. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales como uno de sus métodos de control de la natalidad deberán haber usado el mismo método durante al menos tres meses antes de la administración de fármaco en el estudio. Se recomienda que los anticonceptivos orales contengan 30 ?g de etinil-estradiol si se administran con EVG/COBI/FTC/TDF.
15. Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos recomendados en el protocolo (definidos en la sección 7.9.2) durante sus relaciones heterosexuales o a no mantener relaciones heterosexuales y practicar la abstinencia sexual desde la visita de selección, durante todo el periodo del estudio y durante las 12 semanas siguientes (pacientes tratadas con EFV/FTC/TDF o efavirenz) o los 30 días siguientes (resto de pacientes) a la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
16. Edad ? 18 años. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in (or may be discontinued from) this study.
1. A new AIDS-defining condition diagnosed within the 30 days prior to screening (except CD4 cell count and/or percentage criteria) (refer to Appendix 4).
2. Females who are breastfeeding.
3. Positive serum pregnancy test (female of childbearing potential).
4. Receiving drug treatment for Hepatitis C, or subjects who are anticipated to receive treatment for Hepatitis C during the course of the study.
5. Experiencing decompensated cirrhosis (e.g., ascites, encephalopathy, etc.).
6. Have an implanted defibrillator or pacemaker.
7. Current alcohol or substance abuse judged by the Investigator to potentially interfere with subject compliance.
8. A history of malignancy within the past 5 years (prior to screening) or ongoing malignancy other than cutaneous Kaposi's sarcoma (KS), basal cell carcinoma, or resected, non-invasive cutaneous squamous carcinoma. Subjects with cutaneous KS are eligible, but must not have received any systemic therapy for KS within 30 days of Baseline and must not be anticipated to require systemic therapy during the study.
9. Active, serious infections (other than HIV-1 infection) requiring parenteral antibiotic or antifungal therapy within 30 days prior to Baseline, except for intramuscular penicillin for the treatment of syphilis.
10. Have been treated with immunosuppressant therapies or chemotherapeutic agents within 3 months of study screening, or expected to receive these agents or systemic steroids during the study (e.g., corticosteroids, immunoglobulins, and other immune- or cytokine-based therapies).
11. Subjects receiving ongoing therapy with any of the medications in the table below, including drugs not to be used with EVG, COBI, FTC, TDF (refer to the individual agents Prescribing Information or current Investigator?s Brochure); or subjects with any known allergies to the excipients of EVG/COBI/FTC/TDF tablets, or FTC/TDF tablets.
12. No anticipated need to initiate drugs during the study that are contraindicated.
13. Receiving other investigational drugs.
14. Participation in any other clinical trial without prior approval from the Sponsor is prohibited while participating in this trial.
15. Any other clinical condition or prior therapy that, in the opinion of the Investigator, would make the subject unsuitable for the study or unable to comply with the dosing requirements. |
Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán
participar en este estudio (o podrán ser retirados del mismo).
1. Diagnóstico de una nueva afección definitoria de sida (exceptuando los criterios de recuento o porcentaje de linfocitos CD4) en los 30 días anteriores a la visita de selección (véase el Apéndice 4)
2. Mujeres lactantes.
3. Prueba de embarazo en suero positiva (mujeres en edad fértil).
4. Sujetos que estén recibiendo tratamiento farmacológico para la hepatitis C o que se prevea que vayan a recibirlo durante el estudio.
5. Sujetos que presenten cirrosis descompensada (por ejemplo, ascitis, encefalopatía, etc.).
6. Sujetos que lleven un desfibrilador o un marcapasos implantado.
7. Consumo actual de alcohol o abuso de sustancias que, según el criterio del investigador,
podrían afectar al cumplimiento.
8. Antecedentes de neoplasia maligna en los cinco años anteriores (antes de la selección) o
neoplasia maligna activa aparte del sarcoma de Kaposi (SK) cutáneo, carcinoma
basocelular o carcinoma epidermoide cutáneo no invasivo resecado. Los pacientes con SK cutáneo son elegibles, pero no deberán haber recibido tratamiento sistémico para el SK en los 30 días previos a la visita basal y no estará previsto que necesiten tratamiento sistémico durante el estudio.
9. Infecciones graves activas (aparte de la infección por el VIH-1) que precisen tratamiento parenteral con antibióticos o antifúngicos en los 30 días previos a la visita basal, excepto penicilina intramuscular para el tratamiento de la sífilis.
10. Tratamiento previo con inmunodepresores o quimioterapia en los 3 meses previos a la selección, o previsión de recibir estos fármacos o esteroides sistémicos durante el estudio (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas y otros tratamientos inmunitarios o basados en citocinas).
11. Sujetos que estén recibiendo tratamiento con cualquiera de los fármacos de la tabla siguiente, incluidos fármacos que no deben utilizarse con EVG, COBI, FTC y TDF (véase la ficha técnica o la versión vigente del manual del investigador de cada fármaco), o sujetos con alergia conocida a los excipientes de los comprimidos de EVG/COBI/FTC/TDF o de los comprimidos de FTC/TDF.
12. No se espera que sea necesario iniciar durante el estudio la administración de
medicamentos que estén contraindicados.
13. Tratamiento con otros fármacos en investigación.
14. Se prohíbe la participación en otro ensayo clínico sin la aprobación previa del promotor durante la participación en este estudio.
15. Cualquier otra afección clínica o tratamiento previo que, en opinión del investigador, hagan que el sujeto sea inadecuado para el estudio o incapaz de cumplir los requisitos de administración. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects who have HIV 1 RNA < 50 copies/mL as defined by the FDA snapshot analysis. |
El criterio principal de valoración de la eficacia es la proporción de sujetos que presenten valores de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en la semana 48 según el análisis
instantáneo de la FDA. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The safety and tolerability of each treatment arm by assessing adverse events and clinical laboratory tests (haematology, chemistry and urinalysis).
2. The change from baseline in CD4 cell count in each treatment arm. |
1. La seguridad y tolerabilidad de cada brazo de tratamiento evaluando los efectos adversos y los análisis clínicos de laboratorio (hematología, química y análisis de orina)
2. El cambio desde el nivel basal en el recuento de células CD4 en cada brazo de tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The safety and tolerability of each treatment arm over 48 weeks, namely at baseline, 4, 8, 12, 24, 36 and 48 weeks.
2. The change from baseline in CD4 cell count in each treatment arm at 48 weeks. |
1. La seguridad y tolerabilidad de cada brazo de tratamiento sobre 48 semanas, en concreto en el nivel basal, 4,8,12,24,36 y 48 semanas
2. El cambio en el nivel basal en el recuento de CD4 en cada brazo de tratamiento a las 48 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Puerto Rico |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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