| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Immune Thrombocytopenia (ITP) in Paediatric Subjects |
| Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI) en Sujetos Pediátricos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bleeding Disorder - ITP is a condition that may cause easy bruising or bleeding due to an abnormally low number of platelets in the blood. |
| Trastornos hemorrágicos - PTI es una condición que puede causar hematomas o sangrado fácil, debido a un número anormalmente bajo de plaquetas en la sangre. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10043558 |
| E.1.2 | Term | Thrombocytopenia purpura |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to describe the percentage of time that pediatric subjects with immune thrombocytopenia (ITP) have a platelet response in the first 6 months from the start of treatment with romiplostim. |
| Describir el porcentaje de tiempo que los sujetos pediátricos con PTI presentan una respuesta plaquetaria en los primeros 6 meses después del inicio del tratamiento con romiplostim. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
? To describe the percentage of time that pediatric subjects with ITP have a platelet response over the study duration
? To describe the percentage of time that pediatric subjects with ITP have an increase in platelet count ? 20 x 10 (to the ) 9/L above baseline over the study duration
? To describe the use of rescue ITP medications
? To describe the incidence of antibody formation
? To describe the safety of romiplostim as a long-term treatment in pediatric thrombocytopenic subjects with ITP |
?Describir el porcentaje de tiempo que los sujetos pediátricos con PTI presentan una respuesta plaquetaria durante todo el estudio.
?Describir el porcentaje de tiempo que los sujetos pediátricos con PTI presentan un incremento del recuento plaquetario ? 20 x 10 (elevado a) 9/L por encima del valor basal durante todo el estudio.
?Describir el uso de medicación de rescate para la PTI.
?Describir la incidencia de formación de anticuerpos.
?Describir la seguridad de romiplostim como tratamiento a largo plazo en sujetos pediátricos trombocitopénicos con PTI. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
A supplement to the protocol for European Union (EU) Switzerland, and Turkey. These changes are being made to fulfill the binding elements of the European Medicines Agency Pediatric Investigation Plan (PIP) and include the addition of mandatory bone marrow biopsies and aspirates for evaluation of collagen, reticulin and cytogenetics at baseline and after Year 1 and Year 2 (in separate cohorts) to assess the long term safety of romiplostim in pediatric patients with immune thrombocytopenia purpura (ITP).
Title: A Single Arm, Open-label, Long-term Efficacy and Safety Study of Romiplostim in Thrombocytopenic Pediatric Subjects With Immune Thrombocytopenia (ITP)
Date: 15 April 2014
A subset of at least 60 subjects will be enrolled sequentially into the following cohorts:
? Bone marrow biopsy and aspirate at baseline and Year 1
? Bone marrow biopsy and aspirate at baseline and Year 2
All subjects in these 2 cohorts will receive romiplostim for 3 years, unless withdrawn from the study early. They will complete an End of Treatment (EOT) visit at the conclusion of their treatment period and will then return an End of Study (EOS) visit.
Primary Objective: same as main study with addition of:
To evaluate incidence of changes in bone marrow findings at Year 1 and Year 2 after initial exposure to romiplostim
Secondary objectives: same as main study with addition of:
? To evaluate the incidence of increased reticulin as evidenced by silver staining at Year 1 or Year 2, after exposure to romiplostim |
Este suplemento al protocolo proporciona el texto de los requisitos normativos específicos de la Unión Europea (UE) y otros procedimientos a seguir en la ejecución del estudio global en la UE, Suiza y Turquía. Estos cambios se realizan para cumplir con los elementos obligatorios del Plan de Investigación Pediátrica e incluyen la adición de biopsias y aspirados de médula ósea obligatorios para la evaluación de colágeno, reticulina y citogenética al inicio del estudio y después en los años 1 y 2 (en cohortes separadas) para evaluar la seguridad a largo plazo de romiplostim en pacientes pediátricos con púrpura trombocitopénica inmune (PTI).
Título: Estudio abierto, de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de Romiplostim en Sujetos Pediátricos Trombocitopénicos con Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI)
Fecha: 15 de julio de 2014
Un subgrupo de al menos 60 sujetos se incluirán de forma secuencial en las siguientes cohortes:
?Biopsia y aspirado de la médula ósea en el nivel basal y el año 1.
?Biopsia y aspirado de la médula ósea en el nivel basal y el año 2.
Todos los sujetos de estas 2 cohortes recibirán romiplostim durante 3 años, a menos que se retiren prematuramente del estudio. Completarán la visita de fin del tratamiento (EOT) al finalizar su período de tratamiento y entonces volverán al centro para la visita de fin del estudio (EOS).
Objetivo principal: el mismo que para el estudio principal añadiendo:
Evaluar la incidencia de cambios en los resultados de la médula ósea en el año 1 y el año 2, después de la exposición inicial a romiplostim.
Objetivos secundarios: los mismos que para el estudio principal añadiendo:
Evaluar la incidencia del aumento de reticulina determinada por tinción con plata en el año 1 o el año 2, después de la exposición a romiplostim. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Diagnosis of primary ITP according to The American Society of Hematology (ASH) Guidelines (Neunert et al, 2011) at least 6 months before screening, regardless of splenectomy status
-Age ? 1 year and < 18 years at the time of providing informed consent
-Subject must be refractory to a prior ITP therapy, having relapsed after at least 1 prior ITP therapy, or be ineligible for other ITP therapies
-Examples of prior therapy include but are not limited to: corticosteroids, IVIG, anti-D immunoglobulin, and platelet transfusions. Subjects who have failed a splenectomy are eligible for study participation
-Subject has a documented platelet count ? 30 x10 (to the)9/L or is experiencing bleeding that is uncontrolled with conventional therapies
-Subject?s legally acceptable representative (or subject, if applicable) has provided informed consent before any study-specific procedure; and subject has proved assent, where required by the IRB/IEC
-Adequate hematologic, renal, and liver function during the
screening period:
.Hemoglobin > 10.0 g/dL
.Serum creatinine ? 1.5 times the upper limit of normal
.Total serum bilirubin ? 1.5 times the upper limit of normal
.AST and ALT ? 3.0 times the upper limit of normal |
-Diagnóstico de PTI primaria de acuerdo con las directrices de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) (Neunert et al., 2011) por lo menos 6 meses antes de la selección, independientemente del estado de la esplenectomía.
-Edad ? 1 año y < 18 años en el momento de proporcionar el consentimiento informado.
-El sujeto debe ser refractario a una terapia previa para la PTI, haber recaído después de al menos 1 terapia previa para la PTI o no ser apto para recibir otros tratamientos para la PTI.
Ejemplos de terapia previa incluyen, entre otros: corticosteroides, IGIV, inmunoglobulina anti-D y transfusiones de plaquetas. Los sujetos que no hayan respondido a la esplenectomía son elegibles para participar en el estudio.
-El sujeto tiene un recuento plaquetario documentado ? 30 x10 (elevado a) 9/L o está experimentando una hemorragia que no se controla con los tratamientos convencionales.
-El representante legal autorizado del sujeto (o el sujeto, si procede) ha dado su consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio; y el sujeto ha proporcionado su asentimiento, cuando sea necesario según el CRI/CEIC.
-Función hepática, renal y hematológica adecuada durante el periodo de selección:
.Hemoglobina > 10.0 g/dL
.Creatinina sérica ? 1.5 veces el límite superior de normalidad
.Bilirrubina sérica total ? 1.5 veces el límite superior de normalidad
.AST y ALT ? 3.0 veces el límite superior de normalidad |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Known history of a bone marrow stem cell disorder (Any abnormal bone marrow findings other than those typical of ITP must be approved by Amgen before a subject may be enrolled in the study)
-Prior bone marrow transplant or peripheral blood progenitor cell transplant
-Known active or prior malignancy except non-melanoma skin cancers within the last 5 years
-Known history of myelodysplastic syndrome
-Known history of bleeding diathesis
-Known history of congenital thrombocytopenia
-Known history of hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus
-Known history of systemic lupus erythematosus, Evans syndrome, or autoimmune neutropenia
-Known history of antiphospholipid antibody syndrome or known positive for lupus anticoagulant
-Known history of disseminated intravascular coagulation, hemolytic uremic syndrome, or thrombotic thrombocytopenic purpura
-History of venous thromboembolism or thrombotic events
-Previous use of romiplostim or eltrombopag
-Previous use of PEG-rHuMGDF, recombinant human thrombopoietin (rHuTPO) or any other platelet producing agent
-Rituximab (for any indication) or 6-mercaptopurine within 8 weeks of enrollment, or anticipated use at any time during the study
-Splenectomy within 4 weeks of the screening visit
-Alkylating agents within 8 weeks before the screening visit or anticipated use during the time of the proposed study
-Vaccinations known to decrease platelet counts within 8 weeks before the screening visit
-Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s)
-Subject will have investigational procedures performed while enrolled in this clinical study
-Female subject of child bearing potential (defined as having first menses) is not willing to use, in combination with her partner highly effective methods of birth control during treatment and for 1 month after the end of treatment
-Subject is pregnant or breast feeding, or might become pregnant within 1 month after the end of treatment
-Subject has known hypersensitivity to any recombinant Escherichia coli derived product (eg, Infergen, Neupogen, somatropin, and Actimmune®)
-Subject has previously enrolled into this study
-Subject will not be available for protocol-required study visits or procedures, to the best of the subject?s and investigator?s knowledge
-Subject has any kind of disorder that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent and/or to comply with all required study procedures |
-Antecedentes conocidos de trastornos de las células madre de médula ósea (Amgen debe aprobar cualquier hallazgo anormal en la médula ósea aparte de los típicos de la PTI antes de que un sujeto pueda incluirse en el estudio).
-Trasplante de médula ósea o trasplante de células progenitoras de sangre periférica.
-Neoplasia maligna previa o activa, excepto cáncer de piel no melanomatoso, en los últimos 5 años.
-Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico.
-Antecedentes conocidos de diátesis hemorrágica.
-Antecedentes conocidos de trombocitopenia congénita.
-Antecedentes conocidos de hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana.
-Antecedentes conocidos de lupus eritematoso sistémico, síndrome de Evans o neutropenia autoinmune.
-Antecedentes conocidos de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos o anticoagulante lúpico positivo.
-Antecedentes conocidos de coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico o púrpura trombocitopénica trombótica.
-Antecedentes de acontecimientos trombóticos o de tromboembolismo venoso.
-Uso previo de romiplostim o eltrombopag.
-Uso previo de PEG-rHuMGDF, trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO) o cualquier agente productor de plaquetas.
-Rituximab (para cualquier indicación) o 6-mercaptopurina en las 8 semanas previas a la inclusión o uso previsto en cualquier momento durante el estudio.
-Esplenectomía en las 4 semanas previas a la visita de selección.
-Agente alquilantes en las 8 semanas previas a la visita de selección o uso previsto durante el tiempo del estudio propuesto.
-Vacunas que se sabe que disminuyen los recuentos plaquetarios en las 8 semanas anteriores a la visita de selección.
-Incluido actualmente en otro estudio de investigación de un fármaco o dispositivo, o han pasado menos de 30 días desde el fin de otro estudio de investigación de un fármaco o dispositivo o está recibiendo otro/s producto/s en investigación.
-El sujeto será sometido a procedimientos de investigación mientras participa en este estudio clínico.
-Mujer en edad fértil (que se define como haber tenido la primera menstruación) que no está dispuesta a utilizar, en combinación con su pareja, métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante 1 mes después del fin del tratamiento.
-Mujer embarazada o en período de lactancia, o que planee quedarse embarazada durante el mes posterior al fin del tratamiento.
-Sujeto con hipersensibilidad conocida a cualquier producto derivado de Escherichia coli recombinante (por ejemplo, Infergen, Neupogen, somatropina y Actimmune®).
-El sujeto ha sido incluido anteriormente en este estudio.
-Según informan el sujeto y el investigador, el sujeto no estará disponible para las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo.
-El sujeto presenta un trastorno de cualquier tipo que, según la opinión del investigador, puede comprometer su capacidad para proporcionar el consentimiento informado escrito y/o cumplir con los procedimientos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The percentage of time with a platelet count of ? 50 x 10 (to the) 9/L starting from week 2 in the first 6 months of the treatment period without rescue medication use within the past 4 weeks
In addition, for protocol supplement:
? Evaluation of bone marrow changes after Year 1 and Year 2 for the following:
- Incidence of collagen as evidenced by trichrome staining (using the modified Bauermeister grading scale) after romiplostim exposure
- Incidence of bone marrow reticulin increases in severity ? 2 grades (ie, grade 0 to 2-4, 1 to 3-4, 2 to 4), compared to baseline, or an increase to grade 3 or grade 4 as
evidenced by reticulin silver staining using the modified Bauermeister grading scale after romiplostim exposure
- Incidence of bone marrow abnormalities (eg, myelodysplastic syndrome, monosomy 7) as evidenced by cytogenetics and fluorescence in situ hybridization |
El porcentaje de tiempo con un recuento plaquetario de ? 50 x 10 (elevado a) 9/L durante los primeros 6 meses del período de tratamiento, a partir la semana 2 y sin utilizar medicación de rescate durante las últimas 4 semanas.
Adicionalmente, para el suplemento del protocolo:
?Evaluación de los cambios en la médula ósea después del año 1 o del año 2 en lo siguiente:
-Incidencia de colágeno demostrado mediante tinción tricrómica (utilizando la escala de clasificación de Bauermeister modificada) después de la exposición a romiplostim.
-Incidencia de aumentos de la reticulina en la médula ósea de ? 2 grados de gravedad (es decir, de grado 0 a 2-4, 1 a 3-4, 2 a 4), en comparación con el valor basal, o de un aumento hasta grado 3 o grado 4 demostrado mediante tinción de plata de la reticulina utilizando la escala de clasificación de Bauermeister modificada, después de la exposición a romiplostim.
-Incidencia de anomalías en la médula ósea (por ejemplo, síndrome mielodisplásico, monosomía 7), demostradas mediante citogenética e hibridación fluorescente in situ. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From week 2 |
| A partir de la semana 2. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The percentage of time with a platelet count of ? 50 x 10 (to the) 9/L starting from week 2 until the end of the treatment period without rescue medication use within the past 4 weeks
? The percentage of time with an increase in platelet count ? 20 x 10 (to the) 9/L above baseline starting from week 2 until the end of the treatment period without rescue medication use in the past 4 weeks.
? Subject incidence of rescue ITP medications used
? The incidence of anti-romiplostim neutralizing antibodies and cross reactive antibodies to TPO at any time during the study
? The incidence of adverse events, including clinically significant changes in laboratory values
In addition, for protocol supplement:
? The incidence of increased reticulin as evidenced by silver staining at Year 1 or Year 2, after exposure to romiplostim |
?El porcentaje de tiempo con un recuento plaquetario de ? 50 x 109/L a partir de la semana 2 y hasta el fin del período de tratamiento, sin utilizar medicación de rescate durante las últimas 4 semanas.
?El porcentaje de tiempo con un aumento del recuento plaquetario de ? 20 x 10 (elevado a) 9/L con respecto al valor basal, a partir de la semana 2 y hasta el fin del período de tratamiento, sin utilizar medicación de rescate durante las últimas 4 semanas.
?La incidencia de sujetos con uso de medicamentos de rescate para la PTI.
?La incidencia de anticuerpos neutralizantes anti-romiplostim y de anticuerpos con reactividad cruzada a la trombopoyetina (TPO) en cualquier momento durante el estudio.
?La incidencia de acontecimientos adversos, incluidos los cambios clínicamente significativos en los valores analíticos.
Adicionalmente, para el suplemento del protocolo:
?La incidencia de aumento de reticulina demostrada mediante tinción con plata en el año 1 o el año 2 después de la exposición a romiplostim. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From week 2 |
| A partir de la semana 2. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Hungary |
| Israel |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| último paciente última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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