| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with inoperable, progressive, OctreoScan® positive, well-differentiated neuroendocrine tumours of the small bowel (midgut carcinoid tumours), who are treated with 20 mg or 30 mg Octreotide LAR at a fixed dose for at least 12 weeks prior to enrolment in the study. |
| Pacientes con tumores neuroendocrinos del intestino delgado (tumores carcinoides del intestino medio) bien diferenciados progresivos positivos en OctreoScan®, irresecables, tratados con 20 mg ó 30 mg de octreotida de acción prolongada cada 3-4 semanas a una dosis fija durante un mínimo de 12 semanas con anterioridad a su inclusión en el estudio. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with tumours arisen from the small bowel and which cannot be removed completely by surgery. |
| Pacientes con tumores surgidos en el intestino medio y que no pueden ser extirpados totalmente mediante cirugía |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062392 |
| E.1.2 | Term | Carcinoid tumor of the small bowel |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052399 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare Progression Free Survival (PFS) after treatment with 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate plus best supportive care (30 mg Octreotide LAR) to treatment with high dose (60 mg) Octreotide LAR in patients with inoperable, progressive (as determined by RECIST Criteria), somatostatin receptor positive, well-differentiated neuroendocrine tumours of the small bowel (midgut carcinoid tumours). |
| Comparar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) tras el tratamiento con 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida y el mejor tratamiento complementario (30 mg de octreotida LAR) con el tratamiento a dosis altas (60 mg) de octreotida LAR en pacientes con tumores neuroendocrinos del intestino delgado (tumores carcinoides del intestino medio) y bien diferenciados, irresecables, progresivos (según los criterios RECIST Versión 1.1, Eisenhauer EA y cols., 2009; Apéndice 2), positivos para receptores de somatostatina. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To compare the Overall Response Rate (ORR) between the two study arms;
2.To compare the Overall Survival (OS) between the two study arms;
3.To compare the Time to Tumour Progression (TTP) between the two study arms;
4.To evaluate the safety and tolerability of 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate;
5.To evaluate the health related quality of life (QoL) as measured by the EORTC QLQ-G.I.NET21 questionnaire;
6.To explore the correlation of toxicity outcomes and administered radiation doses corrected for body weight and body surface area;
7.To explore the correlation of clinical efficacy outcomes with the levels of the biomarkers Chromogranin-A (CgA) in the serum and 5-Hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in the urine;
8. To evaluate dosimetry, pharmacokinetics (PK) and ECG in a subset of 20
patients;
9.To explore the correlation of clinical efficacy outcomes with OctreoScan® tumour uptake score;
10.To explore the correlation of clinical outcomes with serum levels of Alkaline Phosphatase (AP). |
| 1.Comparar tasa de respuesta objetiva entre grupos; 2.Comparar supervivencia global entre grupos; 3.Comparar el tiempo hasta la progresión tumoral entre grupos; 4.Evaluar seguridad y tolerabilidad de 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida (según los criterios RECIST Versión 1.1); 5.Evaluar calidad de vida relacionada con la salud según cuestionario EORTC QLQ-G.I.NET21; 6.Estudiar correlación existente entre resultados de toxicidad y dosis de radiación administradas corregidas respecto al peso corporal y el área de superficie corporal; 7.Estudiar correlación existente entre eficacia clínica y concentraciones de biomarcadores cromogranina-A en suero y ácido 5-hidroxindolacético en orina; 8.Evaluar dosimetría, farmacocinética y ECG en un subgrupo de 20 pacientes; 9.Estudiar correlación existente entre resultados de eficacia clínica con puntuación de captación tumoral de OctreoScan®; 10.Estudiar correlación existente entre desenlaces clínicos y concentraciones séricas de FA |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
This study is the first controlled comparative study with a radiolabelled versus non-radioactive somatostatin analogue. In this study safety and efficacy of treatment with 177Lu-DOTA0-Tyr3-
Octreotate versus Octreotide LAR will be investigated in patients with inoperable, progressive, somatostatin receptor positive midgut carcinoid tumours.
Primary Objective:
Calculate whole body and organ radiation dosimetry of 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate to determine the dose to critical organs (e.g., kidney and bone marrow) and correlate with findings of the Erasmus MC Phase I/II Clinical study.
Secondary Objectives:
- Define the pharmacokinetic profile (ADME) of 177Lu-DOTA0-
Tyr3-Octreotate;
- Correlate safety, dosimetry, and pharmacokinetic data obtain in
this study with the Erasmus MC phase I/II Clinical study to
confirm previous findings;
- Evaluate cardiac safety: determine the acute
electrophysiological changes during treatment with 177Lu-
DOTA0-Tyr3-Octreotate (through 24-hour continuous ECG
recording via 12-lead Holter machine). |
Este estudio es el primer estudio controlado de comparación de un análogo de somatostatina radiomarcado y un análogo no radioactivo. En este trabajo, se determinarán la seguridad y la eficacia del tratamiento con 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida en comparación con octreotida LAR en sujetos con tumores carcinoides del intestino medio positivos para receptores de somatostatina, progresivos e irresecables.
Objetivo primario:
Calcular la dosimetría de la radiación corporal total y orgánica de 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida para definir la dosis recibida por órganos críticos (p. ej., riñón y médula ósea) y relacionarla con los hallazgos del estudio clínico Erasmus MC de fase I/II.
Objetivos secundarios:
- Definir el perfil farmacocinético (ADME) de 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida ;
- Establecer correlaciones entre los datos de seguridad, dosimetría y farmacocinética obtenidos en este estudio con el estudio clínico Erasmus MC de fase I/II con el fin de confirmar los hallazgos previos;
- Evaluar la seguridad cardíaca: determinar las variaciones electrofisiológicas agudas a lo largo del tratamiento con 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida (mediante el registro electrocardiográfico continuo de 24 horas con un dispositivo Holter de 12 derivaciones).
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Presence of inoperable (curative intent) at enrolment time, histologically proven, midgut carcinoid tumour.
2. Ki67 index ≤ 20%.
3. Patients on Octreotide LAR at a fixed dose of 20 mg or 30 mg at 3-4 weeks intervals for at least 12 weeks prior to enrolment in the study.
4. Patients ≥18 years of age.
5. Patients must have progressive disease based on RECIST Criteria, Version 1.1 (Appendix 2) evidenced with CT scans/MRI obtained within 3 years from enrolment; previous images must be centrally evaluated to confirm the disease progression under previous therapy: for the purpose of determining disease progression the oldest CT/MRI scan must not be older than 3 years and the most recent scan must not be older than 4 weeks from the projected randomization date. The CT scan/MRI scan should be one that was performed while the patient was on a fixed dose of Sandostatin LAR.
6. Confirmed presence of somatostatin receptors on all technically evaluable tumour lesions documented by CT/MRI scans, based on positive OctreoScan® imaging within 24 weeks prior to enrolment in the study.
7. The tumour uptake observed using OctreoScan® should be ? normal liver uptake observed on planar imaging (Appendices 5 and 6).
8. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥60
9. Presence of at least 1 measurable site of disease. |
1. Presencia de tumor carcinoide del intestino medio confirmado histológicamente e irresecable (intención curativa) en el momento de la inclusión..
2. Índice Ki67 ≤ 20%.
3. Pacientes tratados con octreotida de acción prolongada a una dosis fija de 20 mg ó 30 mg a intervalos de 3-4 durante, al menos, 12 semanas antes de la inclusión en el estudio.
4. Pacientes ≥18 años de edad.
5. Pacientes con enfermedad progresiva según los criterios RECIST, versión 1.1 (Apéndice 2) demostrada en las TC/RM realizadas a lo largo de los 3 años siguientes a la inclusión en el estudio; las imágenes obtenidas previamente se someterán a una evaluación central con el objeto de confirmar la progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo: para determinar el estado de la enfermedad, la prueba de TC/RM más antigua no superará los 3 años y la más reciente no se habrá realizado más de 4 semanas antes de la fecha prevista de aleatorización. La TC/RM se habrá efectuado mientras el paciente recibía una dosis fija de Sandostatin LAR.
6. Presencia confirmada de receptores de somatostatina en todas las lesiones tumorales susceptibles de valoración técnica y documentadas mediante TC/RM, basada en resultados positivos en las pruebas de la imagen OctreoScan® a lo largo de las 24 semanas previas a la inclusión en el estudio.
7. La captación tumoral medida mediante OctreoScan® será ≥ captación hepática normal observada en las imágenes planares (Apéndices 5 y 6).
8. Puntuación de rendimiento según la escala de Karnofsky (KPS) ≥60
9. Presencia de, al menos, un foco cuantificable de enfermedad.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Serum creatinine >150 µmol/L or 1.7 mg/dL, or a measured creatinine clearance (or measured glomerular filtration rate (GFR) using plasma clearance methods, not gamma camera-based) of <50 mL/min.
2. Hb concentration <5.0 mmol/L (<8.0 g/dL); WBC <2x10^9/L (2000/mm3); platelets <75x10^9/L (75x10^3/mm3).
3. Total bilirubin >3 x ULN.
4. Serum albumin <3.0 g/dL unless prothrombin time is within the normal range.
5. Pregnancy (see protocol Appendix 7).
6. For female patients of childbearing potential (defined as < 2 years after last menstruation and not surgically sterile) and male patients, who are not surgically sterile or with female partners of childbearing potential: absence of effective, non-hormonal means of contraception (intrauterine contraceptive device, barrier method of contraception in conjunction with spermicidal gel) as defined in Appendix 7.
7. Treatment with >30 mg Octreotide LAR at 3-4 weeks intervals within 12 weeks prior to enrolment in the study.
8. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) at any time prior to enrolment in the study.
9. Targeted surgery, radiotherapy (external beam), chemotherapy, embolization, interferons, mTOR-inhibitors or other investigational therapy within 12 weeks prior to enrolment in the study.
10. Known brain metastases, unless these metastases have been treated and stabilized for at least 24 weeks, prior to enrolment in the study. Patients with a history of brain metastases must have a head CT with contrast to document stable disease prior to enrolment in the study.
11. Uncontrolled congestive heart failure (NYHA II, III, IV).
12. Uncontrolled diabetes mellitus as defined by a fasting blood glucose >2 ULN.
13. Any patient who has both OctreoScan® positive and negative tumours.
14. Any patient receiving treatment with short-acting Octreotide, which cannot be interrupted for 24 h before and 24 h after the administration of 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate, or any patient receiving treatment with Octreotide LAR, which cannot be interrupted for at least 6 weeks before the administration of 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate, unless the tumour uptake observed by OctreoScan® imaging during continued Octreotide treatment is at least as high as normal liver uptake observed by planar imaging (Appendices 5 and 6).
15. Patients with any other significant medical, psychiatric, or surgical condition, currently uncontrolled by treatment, which may interfere with completion of the study.
16. Prior external beam radiation therapy to more than 25% of the bone marrow.
17. Urinary incontinence.
18. Other known co-existing malignancies except non-melanoma skin cancer and carcinoma in situ of the uterine cervix, unless definitively treated and proven no evidence of recurrence for 5 years.
19. Patients who have not provided a signed an informed consent form to participate in the study, obtained prior to the start of any protocol related activities. |
1. Creatinina sérica >150 µmol/l ó 1,7 mg/dl, o bien aclaramiento de creatinina cuantificado (o Tasa de filtración glomerular cuantificada (TFG) mediante métodos de aclaramiento plasmático, pero no basados en cámara gamma) de <50 ml/min.
2. Concentración de Hb <5,0 mmol/l (<8,0 g/dl); FL <2x109/l (2.000/mm3); plaquetas <75x109/l (75x103/mm3).
3. Bilirrubina total >3 x LSN.
4. Albúmina sérica <3,0 g/dl excepto cuando el tiempo de protrombina se encuentre dentro del intervalo normal.
5. Embarazo (véase Apéndice 7 del Protocolo).
6. En mujeres en edad fértil (definidas como < 2 años tras la última menstruación y no sometidas a esterilización quirúrgica) y hombres que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica y cuyas parejas femeninas se encuentren en edad fértil: ausencia de anticonceptivos no hormonales eficaces (dispositivo intrauterino, método anticonceptivo de barrera acompañado de gel espermicida) como se detalla en el Apéndice 7.
7. Tratamiento con >30 mg octreotida de acción prolongada a intervalos de 3-4 semanas a lo largo de las 12 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
8. Tratamiento con radionúclidos del receptor del péptido (PRRT) en cualquier momento previo a la inclusión en el estudio.
9. Cirugía dirigida, radioterapia (haz externo), quimioterapia, embolización, interferones, inhibidores de mTOR u otros tratamientos en fase de investigación a lo largo de las 12 semanas anteriores a la inclusión en el estudio.
10. Metástasis cerebrales detectadas, a no ser que se hayan tratado y estabilizado durante un mínimo de 24 semanas con anterioridad a la inclusión en el estudio. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deberán someterse a una TC con contraste, de la cabeza, con el fin de documentar la estabilidad de la enfermedad con anterioridad a su inclusión en el estudio.
11. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (NYHA II, III, IV).
12. Diabetes mellitus no controlada definida como una glucemia en ayunas >2 LSN.
13. Pacientes portadores de tumores tanto positivos como negativos en la prueba OctreoScan®.
14. Pacientes en tratamiento con octreotida de acción corta que no pueda interrumpirse durante las 24 h anteriores y siguientes a la administración de 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida, o cualquier paciente en tratamiento con octreotida LAR que no pueda suspenderse durante, al menos, 6 semanas antes de la administración de 177Lu-DOTA0-Tyr3-acetato de octreotida, a no ser que la captación tumoral observado en las imágenes de OctreoScan® durante el tratamiento continuado con octreotida sea, al menos, equivalente a la captación hepática normal observada en las imágenes planares (Apéndices 5 y 6).
15. Pacientes afectados por cualquier otro trastorno médico, psiquiátrico o quirúrgico significativo no controlado mediante tratamiento que pudiera repercutir en la finalización del estudio.
16. Radioterapia de haz externo previa en más del 25% de la médula ósea.
17. Incontinencia urinaria.
18. Otras neoplasias malignas coexistentes conocidas, salvo cáncer de piel de tipo no melanoma y carcinoma cervicouterino in situ, a no ser que se haya completado un tratamiento definitivo y existan indicios demostrativos de la ausencia de recurrencia durante 5 años.
19. Pacientes que no hayan firmado un documento de consentimiento informado para participar en el estudio, obtenido con anterioridad al inicio de cualquier actividad relacionada con el protocolo.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable of this study is PFS. |
| La variable principal de eficacia es la SLE |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The median point estimate and 95% Confidence Interval (CI) for the PFS will be provided using the Kaplan-Meier method, and the log-rank test will be used to compare the PFS between the two treatment groups. |
| Se determinarán la mediana de la estimación puntual y el intervalo de confianza al 95% (IC) de la SLE mediante el método de Kaplan-Meier y se aplicará la prueba de rangos logarítmicos para comparar la SLE entre ambos grupos de tratamiento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy variables are: Objective Response Rate (ORR), Time to Tumour Progression (TTP) and OS. |
| Las variables secundarias de eficacia son: tasa de respuesta objetiva (TRO), tiempo hasta la progresión tumoral (TPT) y SG. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response rates and 95% CIs will be calculated for the ORR by treatment group. Frequencies in the two treatment groups will be compared by Fisher?s exact test. |
| Se calcularán las tasas de respuesta y los IC al 95% para la TRO en cada grupo de tratamiento. Se compararán las frecuencias en ambos grupos de tratamiento por medio de la prueba exacta de Fisher. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study is defined as the moment that the last enrolled patient has completed 72 weeks of assessments (unless early termination) after the patient?s first treatment in either arm of the study. |
| El Final del Estudio se define como el momento en el que el último paciente reclutado haya completado 72 semanas de evaluaciones (salvo que se produzca una finalización anticipada) después de la primera dosis administrada en cualquiera de los grupos de estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
