| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with inoperable, progressive, OctreoScan positive, well-differentiated neuroendocrine tumours of the small bowel (midgut carcinoid tumours), who are treated with 20 mg or 30 mg Octreotide LAR every 3-4 weeks at a fixed dose for at least 12 weeks prior to enrolment in the study. |
| Soggetti affetti da tumori neuroendocrini ben differenziati dell’intestino tenue (tumori carcinoidi dell’intestino medio) positivi all’OctreoScan, progressivi e non operabili, in trattamento con 20 mg o 30 mg di Octreotide LAR ogni 3-4 settimane a dose fissa per almeno 12 settimane prima del reclutamento nello studio. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with tumours arisen from the small bowel and which cannot be removed completely by surgery |
| Pazienti con tumore carcinoide dell'intestino medio, inoperabile, progressivo, con positività per i recettori della somatostatina. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062392 |
| E.1.2 | Term | Carcinoid tumor of the small bowel |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052399 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To compare Progression Free Survival (PFS) after treatment with 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate plus best supportive care (30 mg Octreotide LAR) to treatment with high dose (60 mg) Octreotide LAR in patients with inoperable, progressive (as determined by RECIST Criteria), somatostatin receptor positive, well-differentiated neuroendocrine tumours of the small bowel (midgut carcinoid tumours). |
| Confronto della Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS) in seguito a trattamento con 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate e miglior terapia di supporto(30 mg Octreotide LAR) verso trattamento con dose elevata (60 mg) di Octreotide LAR in soggetti affetti da tumori neuroendocrini ben differenziati dell’intestino tenue (tumori carcinoidi dell’intestino medio) positivi ai recettori per la somatostatina, progressivi e non operabili (secondo i criteri RECIST). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1. To compare the Objective Response Rate (ORR) between the two study arms; 2. To compare the Overall Survival (OS) between the two study arms; 3. To compare the Time to Tumour Progression (TTP) between the two study arms; 4. To evaluate the safety and tolerability of 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate; 5. To evaluate the health related quality of life (QoL) as measured by the EORTC QLQ-G.I.NET21 questionnaire; 6. To explore the correlation of toxicity outcomes and administered radiation doses corrected for body weight and body surface area; 7. To explore the correlation of clinical efficacy outcomes with the levels of the biomarkers Chromogranin-A (CgA) in the serum and 5-Hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in the urine; 8. To evaluate dosimetry, pharmacokinetics (PK) and ECG in a subset of 20 patients; 9. To explore the correlation of clinical efficacy outcomes with OctreoScan tumour |
| 1. Confronto della Percentuale di Risposta Obiettiva tra i due bracci dello studio; 2. Confronto della Sopravvivenza Globale tra i due bracci dello studio; 3. Confronto del Tempo alla Progressione (TTP) tra i due bracci dello studio; 4. Valutazione di sicurezza e tollerabilità del 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate; 5. Valutazione della Qualità di Vita legata alla salute, con questionario EORTC QLQ-G.I.NET21; 6. Studio della correlazione tra tossicità e dosi radianti somministrate, corrette in funzione del peso corporeo e dell’area di superficie corporea (BSA); 7. Studio della correlazione dell’efficacia clinica vs livelli sierici di Cromogranina-A (CgA), e dei livelli urinari dell’acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA); 8. Valutazione dosimetrica, farmacocinetica ed ECG in un sottogruppo di 20 pazienti; 9 Outcome di efficacia tramite octreoscan tumor uptake score; 10_outcome clinici vs AP |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:1.0
Date:2011/11/14
Title:Pharmacokinetics
Objectives:This study is the first controlled comparative study with a radiolabelled
versus non-radioactive somatostatin analogue. In this study safety and
efficacy of treatment with 177Lu-DOTA0-Tyr3-
Octreotate versus Octreotide LAR will be investigated in patients with
inoperable, progressive, somatostatin receptor positive midgut carcinoid
tumours.
Primary Objective:
Calculate whole body and organ radiation dosimetry of 177Lu-DOTA0-
Tyr3-Octreotate to determine the dose to critical organs (e.g., kidney
and bone marrow) and correlate with findings of the Erasmus MC Phase
I/II Clinical study.
Secondary Objectives:
- Define the pharmacokinetic profile (ADME) of 177Lu-DOTA0-
Tyr3-Octreotate;
- Correlate safety, dosimetry, and pharmacokinetic data obtain in
this study with the Erasmus MC phase I/II Clinical study to
confirm previous findings;
- Evaluate cardiac safety: determine the acute
electrophysiological changes during treatment with 177Lu-
DOTA0-Tyr3-Octreotate (through 24-hour continuous ECG
recording via 12-lead Holter machine).
E.3 PRINCIPAL INCLUSION CRITERIA (list the most important)
English 1. Presence of inoperable (curative intent) at
OTHER SUBSTUDIES:
Dosimetry_1.0_dated 14 Nov 2011
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FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:1.0
Data:2011/11/14
Titolo:Farmacocinetica
Obiettivi:Questo è il 1 studio comparativo controllato con un radiofarmaco VS analogo non-radiattivo della somatostatina. In questo studio saranno esaminati sicurezza ed efficacia del trattamento con 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate vs Octreotide LAR in pazienti con tumore carcinoide dell'intestino medio inoperabile, progressivo e con positività per i recettori della somatostatina.
Obiettivo Primario:
-Calcolare la dosimetria di radiazioni per l'intero corpo e organo di 177Lu-DOTA0-Tyr3-
Octreotate per determinare la dose per gli organi critici (reni e midollo osseo)e correlarli ai risultati ottenuti dagli studi clinici di Fase I/II Erasmus MC
Obiettivi secondari:
-Definire il profilo di farmacocinetica (ADME) di 177Lu-DOTA0-Tyr3-
Octreotate
-Correlare i dati di sicurezz; dosimetria e farmacocinetica ottenuti in questo studio con quelli dello studio clinico Erasmus Fase I/II per confermare le valutaziopne precedenti;
-Valutare la sicurezza cardiaca: determinare le modifiche elettrofisiologiche acute durante il trattamento con 177Lu-DOTA0-Tyr3-
Octreotate (tramite ECG continuo per 24 H registrato con l'apparecchio Holter a 12 elettrodi).
ALTRI SOTTOSTUDI:
Dosimetria_1.0_datato 14 Nov 2011
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Presence of inoperable (curative intent) at enrolment time, histologically proven, midgut carcinoid tumour. 2. Ki67 index </= 20%. 3. Patients on Octreotide LAR at a fixed dose of 20 mg or 30 mg at 3-4 weeks intervals for at least 12 weeks prior to enrolment in the study. 4. Patients ≥18 years of age. 5. Patients must have progressive disease based on RECIST Criteria, Version 1.1 (Appendix 2) evidenced with CT scans/MRI within 3 years from enrolment; previous images must be centrally evaluated to confirm the disease progression under previous therapy: the oldest CT/MRI scan must not be older than 3 years and the most recent scan must not be older than 4 weeks from the projected randomization date. The CT scan/MRI scan should be one that was performed while the patient was on a fixed dose of Sandostatin LAR. 6. Confirmed presence of somatostatin receptors on all technically evaluable tumour lesions documented by CT/MRI scans, based on positive OctreoScan imaging within 24 weeks prior to enrolment in the study. 7. The tumour uptake observed using OctreoScan must be ≥ normal liver uptake observed on planar imaging (Appendices 5 and 6). 8. Karnofsky Performance Score (KPS) >60 9. Presence of at least 1 measurable site of disease. |
| 1. Presenza di tumore carcinoide dell’intestino medio, istologicamente diagnosticato, non operabile (con intento terapeutico) al momento del reclutamento. 2. Indice Ki67 </= 20%. 3. Soggetti in trattamento con Octreotide LAR a dose fissa di 20 mg o 30 mg, con intervalli di 3-4 settimane, per almeno 12 settimane prima del reclutamento nello studio. 4. Soggetti di età ≥18 anni. 5. I soggetti dovranno mostrare progressione del tumore secondo i Criteri RECIST, Version 1.1 evidenziata da una TAC/RMN entro 3 anni dal reclutamento; la precedente diagnostica per immagini dovrà essere attentamente valutata al fine di confermare la progressione del tumore nel corso della precedente terapia; la TAC/RMN più remota non dovrà risalire a più di 3 anni e l’indagine più recente a non più di 4 settimane dalla data prevista per la randomizzazione. L’indagine TAC/RMN presentata dovrà essere stata effettuata mentre il soggetto era in trattamento con una dose fissa di Sandostatina LAR. 6. Conferma della presenza di recettori per la somatostatina in tutte le lesioni tecnicamente valutabili del tumore documentate dalle indagini TAC/RMN, in base alla positività del OctreoScan alla diagnostica per immagini, nelle 24 settimane precedenti al reclutamento nello studio. 7. La captazione tumorale osservata con l’utilizzo di OctreoScan dovrà essere maggiore alla normale captazione epatica tramite imaging in modalità planare. 8. Punteggio scala Karnofsky (KPS) >60 9. Presenza di almeno 1 sede misurabile della malattia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Serum creatinine >150 µmol/L or 1.7 mg/dL, or a measured creatinine clearance (or measured glomerular filtration rate (GFR) using plasma clearance methods, not gamma camera-based) of <50 mL/min. 2. Hb concentration <5.0 mmol/L (<8.0 g/dL); WBC <2x10^9/L (2000/mm3); platelets <75x10^9/L (75x10^3/mm3). 3. Total bilirubin >3 x ULN. 4. Serum albumin <3.0 g/dL unless prothrombin time is within the normal range. 5. Pregnancy (see protocol Appendix 7). 6. For female patients of childbearing potential (defined as < 2 years after last menstruation and not surgically sterile) and male patients, who are not surgically sterile or with female partners of childbearing potential: absence of effective, non-hormonal means of contraception (intrauterine contraceptive device, barrier method of contraception in conjunction with spermicidal gel) as defined in Appendix 7. 7. Treatment with >30 mg Octreotide LAR at 3-4 weeks intervals within 12 weeks prior to enrolment in the study. 8. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) at any time prior to enrolment in the study. 9. Targeted surgery, radiotherapy (external beam), chemotherapy, embolization, interferons, mTOR-inhibitors or other investigational therapy within 12 weeks prior to enrolment in the study. 10. Known brain metastases, unless these metastases have been treated and stabilized for at least 24 weeks, prior to enrolment in the study. Patients with a history of brain metastases must have a head CT with contrast to document stable disease prior to enrolment in the study. 11. Uncontrolled congestive heart failure (NYHA II, III, IV). 12. Uncontrolled diabetes mellitus as defined by a fasting blood glucose >2 ULN. 13. Any patient who has both OctreoScan positive and negative tumours. 14. Any patient receiving treatment with short-acting Octreotide, which cannot be interrupted for 24 h before and 24 h after the administration of 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate, or any patient receiving treatment with Octreotide LAR, which cannot be interrupted for at least 6 weeks before the administration of 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate, unless the tumour uptake observed by OctreoScan imaging during continued Octreotide treatment is at least as high as normal liver uptake observed by planar imaging (Appendices 5 and 6). 15. Patients with any other significant medical, psychiatric, or surgical condition, currently uncontrolled by treatment, which may interfere with completion of the study. 16. Prior external beam radiation therapy to more than 25% of the bone marrow. 17. Urinary incontinence. 18. Other known co-existing malignancies except non-melanoma skin cancer and carcinoma in situ of the uterine cervix, unless definitively treated and proven no evidence of recurrence for 5 years. 19. Patients who have not provided a signed an informed consent form to participate in the study, obtained prior to the start of any protocol related activities. |
| 1. Creatinina sierica >150 µmol/L o 1,7 mg/dl., o clearance della creatinina misurata (o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) misurata con tecniche della clearance plasmatica, non tramite misurazione con gamma-camera) di valore <50 ml/min. 2. Concentrazione di Hb <5,0 mmol/l (<8,0 g/dl.); Conta Leucocitaria <2x10^9/l (2000/mm3); piastrine <75x10^9/l (75x10^3/mm3). 3. Bilirubina totale >3 x ULN. 4. Siero albumina <3,0 g/dl. salvo un tempo di protrombina entro i valori di norma. 5. Gravidanza (vedi Appendice 7 al Protocollo). 6. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili (ovvero periodo < 2 anni dall’ultima mestruazione e non chirurgicamente sterili) ed i soggetti di sesso maschile, non chirurgicamente sterili o con partner femminili potenzialmente fertili: assenza di validi mezzi contraccettivi, non ormonali (dispositivi intrauterini, metodi contraccettivi di barriera associati a gel spermicidi) come indicato nell’Appendice 7. 7. Trattamento con dosi >30 mg di Octreotide LAR ad intervalli di 3-4 settimane nelle 12 settimane precedenti al reclutamento nello studio. 8. Terapia del recettore radionuclide peptide (PRRT) in qualunque periodo antecedente al reclutamento nello studio. 9. Chirurgia mirata, radioterapia (ad irradiazione esterna), chemioterapia, chemio-embolizzazione, interferoni, inibitori mTOR o altre terapie sperimentali, nelle 12 settimane precedenti il reclutamento nello studio. 10. Metastasi cerebrali note, salvo tali metastasi siano state trattate e stabilizzate da almeno 24 settimane prima del reclutamento nello studio. I pazienti con pregresse metastasi cerebrali dovranno sottoporsi ad una TAC del cranio con mezzo di contrasto per documentare la stabilizzazione della patologia prima del reclutamento nello studio. 11. Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (Classe NYHA II, III, IV). 12. Diabete mellito non controllato definito con una glicemia a digiuno >2 valore superiore di norma. 13. Qualsiasi soggetto affetto da tumori con positività o negatività all’OctreoScan. 14. Qualsiasi soggetto in trattamento con Octreotide a breve durata di azione, la cui somministrazione non può essere interrotta nelle 24 h precedenti e nelle 24 h successive alla somministrazione del 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate, o qualsiasi soggetto in trattamento con Octreotide LAR, la cui somministrazione non può essere interrotta per almeno 6 settimane prima della somministrazione del 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate, salvo la captazione del tumore osservata tramite imaging con l’OctreoScan nel corso del trattamento continuato con Octreotide non risulti inferiore ai normali livelli di captazione epatica osservati tramite imaging in modalità planare (Appendici 5 e 6). 15. I soggetti che presentino qualsiasi altra significativa condizione medica, psichiatrica o chirurgica, non attualmente controllata dal trattamento, la quale possa interferire con il completamento dello studio. 16. Precedente radioterapia ad irradiazione esterna di oltre il 25% del midollo osseo. 17. Incontinenza urinaria. 18. Altre patologie maligne coesistenti documentate, ad eccezione di tumori cutanei maligni non-melanocitici e carcinomi in situ della cervice uterina, salvo se definitivamente trattati ed in assenza documentata di ricorrenza da 5 anni. 19. I soggetti che non abbiano sottoscritto il consenso informato per la partecipazione allo studio, rilasciato prima dell’inizio di qualsiasi attività legata al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable of this tsudy is PFS. |
| La variabile primaria di efficacia di questo studio è il PFS. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The median point estimate and 95% Confidence Interval (CI) for the PFS will be provided using the Kaplan-Meier method, and the log-rank test will be used to compare the PFS between the two treatment groups. |
| La stima del valore mediano e dell’intervallo di confidenza 95% (CI) per la PFS saranno forniti utilizzando il metodo di Kaplan-Meier mentre il log-rank test sarà utilizzato per il confronto della PFS nei due gruppi di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy variables are: Objective Response Rate (ORR), Time to Tumour Progression (TTP) and OS. |
| Le variabili secondarie di efficacia sono le seguenti: Percentuale di Risposta Obiettiva (ORR), Tempo alla Progressione del tumore (TTP) e sopravvivenza globale (OS). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Response rates and 95% CIs will be calculated for the ORR by treatment group. Frequencies in the two treatment groups will be compared by Fisher’s exact test. |
| Le percentuali di risposta e gli intervalli di confidenza 95% verranno calcolati per la ORR per ciascun gruppo di trattamento. Le frequenze nei due gruppi di trattamento verranno messe a confronto con il test esatto di Fisher. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study is defined as the moment that the last ongoing patient has completed 72 weeks of assessments (unless early termination) after the patient’s first treatment in either arm of the study. |
| La fine dello studio corrisponde al momento in cui l'ultimo paziente in corso ha completato 72 settimane di valutazioni (a meno di interruzione prematura)dopo aver ricevuto il primo trattamento in qualsiasi dei 2 bracci di studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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