E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Genotype 2 or 3 HCV Infection |
Infección crónica por el VHC de genotipo 2 o 3 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hepatitis C Virus Infection |
Infección crónica por el virus de la Hepatitis C |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019752 |
E.1.2 | Term | Hepatitis C virus (HCV) |
E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of PSI-7977 in combination with RBV administered for 12 weeks compared with PEG/RBV administered for 24 weeks in treatment-naïve patients with HCV genotype 2 or 3 as assessed by the rate of SVR12 (HCV RNA <LOQ 12 weeks after cessation of therapy) |
Determinar la eficacia de PSI 7977 en combinación con RBV administrado durante 12 semanas en comparación con PEG/RBV administrado durante 24 semanas en pacientes con infección por el VHC de genotipo 2 o 3 no tratados previamente, según la tasa de RVM12 (ARN del VHC < LdC 12 semanas después de la interrupción del tratamiento) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To assess the safety and tolerability of PSI-7977/RBV administered for 12 weeks as measured by the frequency of deaths, serious adverse events (SAEs), discontinuations due to AEs, and Grade 3 or 4 laboratory abnormalities
2) To determine the SVR at Week 24 (SVR24) following completion of treatment for each investigational arm (HCV RNA <LOQ 24 and 48 weeks after cessation of therapy)
3) To evaluate the change in circulating HCV RNA in patients over 12 or 24 weeks of dosing
4) To determine the proportion of patients with HCV RNA below the lower limit of quantitation (LOQ) and lower limit of detection (LOD) at various time points thoughout the study
5) To determine the proportion of patients whose ALT normalizes during therapy
6) To describe rates of virologic failure
7) To characterize HCV drug resistance substititions at baseline, during, and after therapy with PSI-7977 |
1) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de PSI 7977/RBV administrado durante 12 semanas según lo determinado por la frecuencia de muertes, acontecimientos adversos graves (AAG), retiradas por AA y alteraciones analíticas de grado 3 o 4 2) Determinar la RVM en la semana 24 (RVM24) tras la finalización del tratamiento en cada grupo de investigación (ARN del VHC < LdC 24 semanas después de la interrupción del tratamiento) 3) Evaluar la variación del ARN del VHC circulante en los pacientes durante 12 o 24 semanas de tratamiento 4) Determinar la proporción de pacientes con ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación (LdC) y el límite inferior de detección (LdD) en diversos momentos durante el estudio 5) Determinar la proporción de pacientes con normalización de la ALT durante el tratamiento 6)Describir las tasas de fracaso virológico 7)Caracterizar las sustituciones de farmacorresistencia del VHC en el momento basal, durante y después del tratamiento con PSI 7977 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Males or females at least 18 years old, or the legal age of consent, whichever is older, at Screening. Subjects or their heterosexual partner(s) must either be of non-childbearing potential or they must use effective contraception from 2 weeks before the initiation of therapy until 6 months (or the duration recommended locally for ribavirin if longer) after the last dose of study medication.
2) Chronic Genotype 2 or 3 HCV-infection documented by at least one measurement of serum HCV RNA ? 10,000 IU/mL
3) Patients with Childs A cirrhosis may be included (up to 20% of patients randomized)
4) Subjects must be naïve to all HCV antiviral treatment(s), including but not limited to immunomodulatory and nucleoside/tide treatments for chronic HCV infection.
5) A body mass index (BMI) of ?18kg/m2
6) Otherwise suitable for participation as determined by the medical history, physical examination, ECG, and clinical laboratory measurements performed at Screening
7) Able to effectively communicate with the Investigator and other center personnel. Willing to give written informed consent and comply with the study restrictions and requirements |
1. Varones o mujeres de al menos 18 años, o que tengan la edad legal de consentimiento, lo que sea mayor, en la selección. Los pacientes o sus parejas heterosexuales no deben estar en edad fértil o tienen que usar un método anticonceptivo eficaz desde 2 semanas antes del inicio del tratamiento hasta 6 meses (o la duración recomendada localmente para ribavirina si es mayor) después de la última dosis de la medicación del estudio.
2. Infección crónica por el VHC de genotipo 2 o 3, documentada por al menos una medición del ARN del VHC sérico ? 10.000 UI/ml
3. Se puede incluir a pacientes con cirrosis de clase A de Child (hasta el 20% de los pacientes aleatorizados)
4. Los pacientes no deben haber recibido anteriormente ningún tratamiento antiviral, por ejemplo, inmunomoduladores y nucleósidos/nucleótidos para la infección crónica por el VHC.
5. Índice de masa corporal (IMC) ? 18 kg/m2.
6. Pacientes por lo demás adecuados para participar, según lo determinado por la historia clínica, la exploración física, el ECG y los análisis clínicos realizados en la selección.
7. Pacientes capaces de comunicarse con eficacia con el investigador y otro personal del centro. Pacientes dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir las restricciones y los requisitos del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Positive test at Screening for HBsAg, anti-HBc IgM Ab, or anti-HIV Ab.
2) History of any other clinically significant chronic liver disease.
3) A history of consistent with decompensated liver disease including ascites, variceal hemorrhage, hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome and hepatopulmonary syndrome, among others.
4) History or current evidence of psychiatric illness, immunologic disorder, hemoglobinopathy, pulmonary disease (including pneumonia or pneumonitis), cardiac disease, seizure disorder or anticonvulsant use, poorly controlled diabetes, cancer, or a history of malignancy that in the opinion of the investigator makes the patient unsuitable for the study. Chronic medical conditions, especially if treated with medications (such as hypertension), must be stable at the time of screening. No new therapies should be started prior to the study that may confound the assessment of study drug safety. 5) Clinical signs and symptoms of acute pancreatitis with elevated lipase
6) Clinically significant ECG findings at screening, screening QTc ? 450 ms (non-cirrhotic) or ? 500 ms (cirrhotic), or a personal or family history of Torsades de pointes.
7) History of major organ transplantation with an existing functional graft.
8) Active substance abuse which, in the opinion of the investigator, would make the candidate inappropriate for participation in this study.
9) History of uncontrolled thyroid disease or abnormal TSH levels as defined <0.8 x LLN or >1.2 x ULN at Screening (subjects will be eligible with an abnormal TSH if the T3 and T4 are within normal limits).
10) Abnormal haematological and biochemical parameters.
11) Donation or loss of more than 400 mL blood within 2 months prior to first dose administration.
12) History of clinically significant drug allergy to nucleoside/nucleotide analogs.
13) History of having received any systemic antineoplastic or radiation therapy within 6 months prior to the first dose of study drug or the expectation that such treatment will be needed at any time during the study.
14) Subjects receiving oral or intravenous strong p-glycoprotein inhibitors (including cyclosporine, quinidine, dronedarone, itraconazole, verapamil or ritonavir) within 28 days of dosing. Additional concomitant medications disallowed in this study are outlined in Section 7.7. of the protocol.
15) Participation in a clinical study with an investigational drug, biologic, or device within 3 months prior to first dose administration.
16) Pregnant/Breastfeeding women or males whose partners are currently pregnant.
17) Poor venous access making the patient unable to complete the required laboratory testing schedule. |
1. Resultado positivo en la selección en los análisis de HBsAg, anticuerpos anti-HBc IgM o anticuerpos anti-VIH.
2. Antecedentes de cualquier otra hepatopatía crónica importante (p. ej., hemocromatosis, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Wilson, carencia de ?1-antitripsina, hepatopatía alcohólica y exposición a toxinas).
3. Antecedentes indicativos de hepatopatía descompensada, como ascitis, várices hemorrágicas, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y síndrome hepatopulmonar, entre otros.
4. Antecedentes o presencia de enfermedad psiquiátrica, trastorno inmunitario, hemoglobinopatía, enfermedad pulmonar (incluida neumonía o neumonitis), enfermedad cardíaca, trastorno convulsivo o uso de antiepilépticos, diabetes mal controlada, cáncer o antecedentes de neoplasia maligna, que en opinión del investigador impidan la participación del paciente en el estudio. Las enfermedades médicas crónicas, sobre todo si se tratan con medicamentos (como la hipertensión), debe ser estables en el momento de la selección. No se deben iniciar nuevos tratamientos antes del estudio que puedan confundir la evaluación de la seguridad de la medicación del ensayo.
5. Signos y síntomas de pancreatitis aguda con elevación de la lipasa.
6. Alteraciones clínicamente importantes del ECG en la selección, QTc ? 450 ms (sin cirrosis) o ? 500 ms (con cirrosis) en la selección, o antecedentes personales o familiares de torsades de pointes (taquicardia ventricular en entorchado)
7. Antecedentes de trasplante de órgano importante con un injerto funcional existente.
8. Abuso activo de sustancias que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente en el estudio.
9. Antecedentes de enfermedad tiroidea no controlada o concentraciones anormales de TSH, definidas como < 0,8 x LIN o > 1,2 x LSN en la selección (podrán participar los pacientes con una TSH anormal si la T3 y la T4 se encuentran dentro de los límites normales)
10. Alteraciones de los parámetros hematológicos y bioquímicos,
11. Donación o pérdida de más de 400 ml de sangre en los 2 meses previos a la administración de la primera dosis.
12. Antecedentes de alergia clínicamente importante a análogos de los nucleósidos/nucleótidos.
13. Antecedentes de haber recibido cualquier antineoplásico sistémico o radioterapia en los 6 meses previos a la primera dosis de la medicación del estudio o previsión de que se necesitará un tratamiento de este tipo en cualquier momento durante el ensayo.
14. Tratamiento oral o intravenoso con potentes inhibidores de la glucoproteína p (como ciclosporina, quinidina, dronedarona, itraconazol, verapamilo o ritonavir) en los 28 previos a la dosis. En la Tabla 14 se recogen otros medicamentos concomitantes prohibidos en este estudio.
15. Participación en un estudio clínico con un fármaco, medicamento biológico o producto sanitario en fase de investigación en los tres meses anteriores a la administración de la primera dosis.
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o varones con parejas actualmente embarazadas.
17. Mal acceso venoso que impida que el paciente se someta a las pruebas analíticas necesarias. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Serum HCV RNA, viral resistance testing |
Concentración sérica de ARN del VHC, análisis de la resistencia viral |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary study hypothesis is that PSI-7977/RBV administered for 12 weeks will be superior to PEG/RBV administered for 24 weeks. The primary efficacy endpoint is sustained viral response 12 weeks post last dose of any treatment (HCV RNA <LOQ 12 weeks after cessation of therapy) in the ITT population. The primary analyses will include the assessments non-inferiority (with a non-inferiority margin of 15%) and the superiority PSI-7977/RBV (Arm A) to the control (Arm B). A closed testing procedure will be performed for the primary analyses |
La hipótesis principal del estudio es que PSI-7977/RBV administrado durante 12 semanas será no inferior/superior a PEG/RBV administrado durante 24 semanas. El criterio de valoración principal de la eficacia es la RVM12 (ARN del VHC < LdC 12 semanas después del interrupción del tratamiento) en la población aleatorizada y tratada. Los análisis principales incluirán una evaluación de la ausencia de inferioridad (con un margen de ausencia de inferioridad del 15%). Si se rechaza la hipótesis de inferioridad, se evaluará entonces la superioridad de PSI-7977/RBV (grupo A) con respecto al control (grupo B). Se realizará un procedimiento de análisis cerrado para los análisis principales. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Safety: Adverse events (AE), safety labs, electrocardiograms (ECGs) and vital signs.
2) Pharmacokinetic parameters: Population pharmacokinetic parameters for PSI-6206. |
1) Seguridad: Acontecimientos adversos (AA), pruebas analíticas, electrocardiogramas (ECG) y constantes vitales.
2) Parámetros farmacocinéticos: población de parámetros farmacocinéticos para PSI-6206 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety endpoints will be analyzed as the number and percent of subjects with events or abnormalities for categorical values or descriptive statistics. |
Los criterios de valoración de la seguridad se analizarán como el número y porcentaje de pacientes con acontecimientos o anomalías para los valores categóricos o los estadísticos descriptivos. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
tolerability |
tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Estonia |
Netherlands |
New Zealand |
Puerto Rico |
Spain |
Sweden |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
ultima visita ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |