| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Opioid-induced Constipation & Moderate to Severe Chronic Low back Pain |
| Costipazione indotta da oppioidi e da moderata a grave lombalgia cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Back Pain and Constipation |
| Dolore alla schiena e costipazione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10028395 |
| E.1.2 | Term | Musculoskeletal and connective tissue disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10017947 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the analgesic efficacy of OXN compared to placebo in opioidexperienced subjects with moderate to severe low back pain and opioidinduced constipation who require around-the-clock opioid therapy To assess the efficacy of OXN for the management of opioid-induced constipation (OIC) compared with OXY in subjects with moderate to severe low back pain and opioid-induced constipation who require around-the clock opioid therapy |
| Valutare l'efficacia analgesica di OXN rispetto al placebo in soggetti già trattati con oppioidi, affetti da dolore dorso-lombare da moderato a grave e costipazione indotta da oppioidi, che necessitano di terapia continuata a base di oppioidi, e Valutare l'efficacia di OXN rispetto a OXY per la gestione della costipazione indotta da oppioidi in soggetti affetti da dolore dorso-lombare da moderato a grave e costipazione indotta da oppioidi, che necessitano di terapia continuata a base di oppioidi |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and tolerability of OXN in opioid-experienced subjects with moderate to severe low back pain and opioid-induced constipation who require around-the-clock opioid therapy. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di OXN in soggetti già trattati con oppioidi,affetti da dolore dorso- lombare da moderato a grave e costipazione indotta da oppioidi,che necessitano di terapia continuata a base di oppioidi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male and female subjects ≥ 18 years of age with moderate to severe, chronic low back pain (lasting at least several hours daily) as their predominant pain condition for at least 3 months prior to screening period. 2. The low back pain must be related to nonmalignant and nonneuropathic conditions and without radiation or with only proximal radiation (above the knee); i.e., meeting Quebec Task Force Classification 1 or 2 19-21 3. Subjects must be - On ongoing opioid analgesic medication for at least 4 weeks prior to the screening visit (visit 1) and on a stable dose of opioid analgesic medication equivalent to 20 to 160 mg (inclusive) of morphine per day for the last 2 weeks prior to the screening visit (visit 1) or Taking 0 to less than 20 mg of morphine or its equivalent per day for the last 2 weeks prior to the screening visit (visit 1) due to OIC 4. Subjects must require continuation of opioid analgesic treatment in the range of 40 to 160 mg (inclusive) of morphine or its equivalent daily and be likely to benefit from chronic around-the-clock opioid therapy for the duration of the study. 5. Subjects must have an average pain over the last 14 days score ≥ 5 at the screening visit 6. Subjects must have an average pain over the last 24 hours score ≥ 5 at the screening visit 7. Subjects must have a reported history of OIC, defined as having had while on opiods <3 spontaneous bowel movements per week and 1 or more of the following for at 25% of SBMs: - hard or lump stools - straining during bowel movements - A sensation of incomplete evacuation after bowel movements Where an SBM is defined as a bowel moevment occurring in the absence of laxative or enema use in the previous 24 h. 8. Subjects must be willing to discontinue their current laxative regimen 9. Subjects must agree to the use of oral bisacodyl as their only laxative rescue medication. 10. For subjects receiving adjunct therapy such treatment must be stopped before treatment with OXY is initiated, or, if continued, the treatment should have been at a stable dose/intensity and frequency for 2 weeks before the screening visit (visit 1) and remain unchanged during the study. 11. If taking oral corticosteroids, subjects must be on at a stable dose for at least 6 weeks before the screening visit (visit 1) and be willing to maintain that dose throughout the study. 12. Female subjects who are premenopausal or postmenopausal less than 1 year, or who have not had surgical sterilization must have a negative serum pregnancy test 13. Subjects who are willing and able to be compliant with the protocol, and who provide written informed consent. |
| Soggetti maschi e femmine ≥ 18 anni di età affetti da moderata a grave, lombalgia cronica (durata di almeno alcune ore al giorno) come il loro condizione di dolore predominante per almeno 3 mesi prima dello screening dolore lombare deve essere correlato a non maligne e nonneuropathic condizioni e senza radiazioni o con solo prossimale radiazioni (sopra il ginocchio), cioè, meeting Quebec Task Forza Classificazione 1 o 19-21 soggetti devono essere - con una dose stabile di analgesici oppioidi equivalente a 20-160 mg (inclusi) di morfina al giorno nelle ultime 2 settimane precedenti alla visita di screening (visita 1) oppureAver assunto da 0 a meno di 20 mg al giorno di morfina o equivalente nelle ultime 2 settimane prima della visita di screening per la costipazione indotta da oppioidi 0 a meno di 20 mg di morfina o il suo equivalente al giorno per le ultime 2 sett prima della visita di screening a causa di OIC I soggetti devono richiedere la continuazione del trattamento analgesico oppiaceo in l'intervallo di 40 a 160 mg (compreso) di morfina o un suo equivalente al giornoed essere suscettibili di beneficiare di cronica around-the-clock terapia con oppioidi per il la durata dello studio, devono avere un dolore medio degli ultimi 14 giorni punteggio ≥ 5 allo screening, devono avere una media del dolore nelle ultime 24 ore punteggio ≥ alla v di screening,I soggetti devono aver riportato una storia di OIC definita come l’aver avuto < 3 evacuazioni spontanee (SBM) a settimana e 1 o più dei seguenti episodi per almeno il 25% delle SBM: a) Feci dure o caprine b) Sforzo durante le evacuazioni c) Sensazione di evacuazione incompleta dopo la defecazione,devono essere disposti a interrompere l'attuale regime lassativo,devono essere d'accordo per l'utilizzo del bisacodyl orale come rescue medication Per i soggetti che ricevono terapia aggiuntiva tale trattamento deve essere interrotto prima del trattamento con OXY è iniziato, o, se continua, il trattamento deve essere stabile a dose/intensità e frequenza per 2 sett prima dellav. di screenig e invariato durante lo studio, Se prendendo corticosteroidi per via orale,devono essere in ad una dose stabile daalmeno 6 sett prima della visita di screening ed essere disposti a mantenere la dose tutto lo studio, donne che sono in pre-menopausa o post-menopausa da menodi 1 anno, o che non hanno avuto la sterilizzazione chirurgica devono avere un test di gravidanza negativo, i soggetti disposti ecin grado di essere complianti con il protocollo, e che forniscono il consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Subjects with any contraindication or any history of hypersensitivity to oxycodone, naloxone, or other opioids,Subjects with any contraindication to bisacodyl,Subjects with pain with distal radiation with or without neurologic signs, or presumptive or confirmed compression of a spinal nerve rootSubjects with acute spinal cord compression, acute compression fracture, seronegativespondyloarthropathy, acute nerve rootcompression, cauda equina compression, fibromyalgia, reflex sympathetic dystrophy or causalgia diabetic amyotrophy, meningitis, discitis, or back pain due to secondary infection, tumor, or postherpetic neuralgiaSubjects with gout, unless controlled on stable suppressive treatmentwith colchicine or uricacid-lowering therapy without any attacks for ≥ 2years and the subject has not been using NSAIDs or COX-2 inhibitors on a regular basis.Subjects with pseudogout, psoriatic arthritis, active Lyme disease, rheumatoid arthritis or other inflammatory arthritis, or neuropathic painconditionsSubjects who, in the opinion of the investigator, are exhibiting significant opioid withdrawal such that they should not be in the study.Subjects with evidence of significant structural abnormalities of thegastrointestinal tract or any diseases that affect bowel transit Subjects with a history of prior chronic constipationthat was present for more than three months and that was not related to opioid use.Subjects currently with clinically diagnosed diarrhea, defined as 3 stools/day within 2 weeks before visit 2.subjects with irritable bowel syndrome (IBS) or inflammatory bowel disease.Subjects who had surgery that may affect gastrointestinal motility or gastrointestinal pain within 2 months prior to the start of the screening period, or who plan such surgery during the study.Subjects with a history of fecal incontinence.Subjects who require ongoing therapy with medications (other than opioids) that have contributed to the subjects' constipationSubjects with hereditary problems of galactose intolerance,or glucose-galactose malabsorption.Subjects who cannot or will not agree to completely stop all incoming opioid and nonopioid analgesic medications and other medications used for chronic painSubjects who cannot or will not agree to forego the following treatments during the study: nerve/plexus blocks or ablation, neurosurgical procedures for pain control, Botulinum toxin injections for pain control in the lumbar spine, steroid injections in the lumbar spine, or inhalation analgesia. 18. Subjects who had surgical procedures directed towards the source ofchronic low back pain within 6 months of the screening orplannedSubjects with a history of malignancy within past 2 years, withexception of basal cell carcinoma that has been successfully treated.Subjects with current uncontrolled depression or other uncontrolledpsychiatric disorderSubjects with an average QTcF of > 470 msec at the screening visit will be excluded.Subjects currently taking, or who have taken naloxone, naltrexone, methylnaltrexone, or alvimopan within 10 days before the screening visit (visit 1). 23. Subjects with a history of alcohol, medication, or illicit drug abuse or addiction and/or history of opioid abuse or addiction at any time. 24. Subjects with evidence of impaired liver function and impaired kidney function upon entry into the studySubjects with increase of intracranial pressure and/or epilepsy 26. Subjects with clinically significant cardiovascular disease or dysrhythmiasPatients taking moderate to strong CYP3A4 inhibitors if the dose hasnot been stable for at least 1 month 30. Subjects with a positive result on urine drug testing for illicit drugs or non-prescribed opioids or with a positive breath alcohol result at visit 1Subjects who have used any investigational medication within 30 days prior to the first dose of study |
| Soggetti con controindicazione ostoria di ipersensibilitàaossicodone, naloxone o altri oppiacei,Soggetti con qualsiasi controindicazione alla bisacodile,soggetti con dolore con radiazioni distale con o senza segni neurologicidi compressione, o presunta o confermata di una radice del nervo spinale,soggetti con compressione del midollo spinale acute, la compressione acuta frattura, spondiloartropatia sieronegativi, radice nervosa acuta compressione, la compressione della cauda equina, la fibromialgia, reflex distrofia simpatica o causalgia, amiotrofia diabetica, meningite, discite, o mal di schiena a causa infezionisecondarie, tumori, o nevralgia post-erpetica,soggetti affetti da gotta,amenoche controllati constabile trattamento soppressivo con colchicina o uricacid-terapia per abbassare senza attacchi per ≥ 2 anni e il soggetto non ha utilizzato FANS o COX-2 inibitori sulla regolarmente.soggetti con pseudogotta, artrite psoriasica, attiva la malattia di Lyme, l'artrite reumatoide o altre artriti o dolore neuropatatici.soggetti che, a giudizio del ricercatore, espongono significativo oppiacei tale che essi non dovrebbero essere nello studio.Soggetti con evidenze di significative anomalie strutturali del tratto gastrointestinale o qualsiasi malattieche gravano sul transito intestinaleI soggetti con una precedente storia di costipazione cronica che era presente per più di tre mesi e che non è risultata correlata al consumo di oppiacei.soggetti attualmente con diarrea clinicamente diagnosticata, definita come 3scariche al giornoentro 2 settimane prima della visita soggetti con sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o infiammatoria intestinale malattia (ad esempio, colite ulcerosa, morbo di Crohn).I soggetti che hanno subito un intervento chirurgico che possono influire sulla motilità gastrointestinale o dolore gastrointestinale entro 2 mesi prima dell'inizio dello studio o che hanno intenzione durante lo studio.soggetti con una storia di incontinenza fecale.soggetti che richiedono una terapia in corso con farmaci, diversi oppioidi), che hanno contribuito alla stipsi dei soggettisoggetti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, o malassorbimento di glucosio-galattosio.soggetti che non possono o non saranno d'accordo per interrompere completamente tutte le in arrivo oppioidi e farmaci analgesici non oppioidi e gli altri farmaci usati per il dolore cronicoI soggetti che non possono o non si impegnano a rinunciare alla seguente trattamenti durante lo studio: nervo / plesso blocchi o l'ablazione,procedure neurochirurgiche per il controllo del dolore, la tossina botulinica iniezioni per il controllo del dolore a livello della colonna lombare, iniezioni di steroidi nel colonna lombare, o analgesia per inalazione.I soggetti che avevano procedure chirurgiche diretto verso la sorgente dilombalgia cronica entro 6 mesi dalla visita di screening o previsto.I soggetti con una storia di neoplasia maligna entro ultimi 2 anni, coneccezione di carcinoma basocellulare che è stata trattata con successo.I soggetti con depressione non controllata o altra incontrollata disturbo psichiatricoI soggetti con una media di QTcF> 470 msec durante la v di screening saranno escluse.I soggetti attualmente in corso, o che hanno preso naloxone, naltrexone,metiln I soggetti con una storia di alcol, farmaci, o abuso di drogaSoggetti con evidenza della funzione epatica e renalrecompromessaI soggetti con aumento della pressione intracranica e o epilessiaI soggetti con malattia cardiovascolareI soggetti che non possono o non saranno d'accordo per interrompere completamente tutte terapie oppioidi e farmaci analgesici non oppioidi e gli altri farmaci usati per il dolore cronico I pazienti che assumonoinibitori del CYP3A4soggetti con un risultato positivo sul test antidroga per le droghe illecite,sogg che hanno presofarmaci sper entro 3 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ''Average pain over the last 24 hours'' obtained at visits 5 through 8 (weeks 2 through 12) during the double-blind period and Overall spontaneous bowel movements (SBM) responder rates over the 12 week double-blind period |
| Media del dolore nelle ultime 24 ore '', ottenuti a visita da 5 a 8 (2 settimane a 12) durante il periodo in doppio cieco e Totale movimenti intestinali spontanei (SBM) percentuale di risposta sul 12 settimane periodo in doppio cieco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| SBM Responder at least 50% of the weeks in the double-blind period -Laxative-free Responder at least 50% of the weeks in the double-blind -Sleep Disturbance Subscale of the MOS Sleep Scale (assessed at visits 2, 3, 6, 7, and 8) -PGIC (assessed at visit 8 or at the time of early study discontinuation or study drug discontinuation) |
| SBM-Responder almeno il 50% delle settimane nel periodo in doppio cieco -Lassativo-free Responder almeno il 50% delle settimane in doppio cieco Disturbi del sonno-Sottoscala della Scala sonno MOS (valutata a visite 2, 3, 6, 7, e 8) -PGIC (valutata a visita 8 o al momento della sospensione dello studio precoce o sospensione del farmaco in studio) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tollerability |
| tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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