| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated or Relapsed Chronic Lymphocytic Leukaemia |
| Leucemia Linfatica Cronica, mai trattata o in recidiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytuc leukaemia is a condition where too many abnomal white blood cells are produced which build up and reduce the number of normal blood cells that can be made |
| La leucemia linfatica cronica è una malattia nella quale viene prodotto un numero di leucociti anormale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008968 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia stage A(0) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| the primary objective of this study is to evalueate the investigator assessed overall response rate (ORR), using the IWCLL updated NCI-WG guidelines (Hallek, 2008), in two population i.e., subjects with previously untreated CLL and subjects with relapsed CLL administered ofatumumab plus bendamustine |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare l’ORR valutata dallo sperimentatore in accordo con i criteri IWCLL-adapted-NCI, in 2 popolazioni: soggetti con CLL non trattata e soggetti con ricaduta di CLL che abbiano ricevuto ofatumumab più bendamustina |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -to evaluate overall response rate with CT scan assessment, complete response rate with and without CT scan assessment, progressio-free-survival, overall survival, time to response, duration of response, time to pregression and time to next therapy in the two separate subject populations i.e., subjects with untreated CLL and subejcts with relapsed CLL. -to evaluate the safety and tolerability in the two separate subject population i.e., subjects with untreated and subjects with relapsed CLL; -to evaluate disease, prognostic and biological marker correlation with clinical response in the two separate subject populations i.e.,subjects with untreated and subjects with relapsed CLL; |
- Valutare la percentuale di risposta globale attraverso valutazione con TAC, la percentuale di risposta completa con o senza valutazione tramite TAC, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, il tempo alla risposta, la durata della risposta, il tempo alla progressione e il tempo di risposta alla terapia successiva nelle 2 separate popolazioni di soggetti (soggetti con CLL non trattata e soggetti con ricaduta di CLL).
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità nelle due popolazioni distinte di soggetti (soggetti con CLL non trattata e soggetti con ricaduta di CLL).
- Valutare la correlazione tra malattia, marcatori biologici e prognostici e la risposta clinica nelle due separate popolazioni di soggetti (soggetti con CLL non trattata e soggetti con ricaduta di CLL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1-A diagnosis of CLL defined by:a circulating B-lymphocyte count of>=5000/uL at study entry or at any time in the past/flow cytometry confirmation of immunophenotype with CD5,CD19,CD20,CD23,CD79b and surface Ig prior to first dose of study treatment 2-active disease and indication for treatment based on IWCLL updated NCI-WG guidelines, defined by presence of at least any one following conditions:-evidence of progressive marrow failure as manifested by development or worsening of anaemia and/or thrombocytopenia - massive (i.e. at least 10cm in longest diameter) or progressive or symptomatic lymphadenopathy - massive (i.e. at least 6cm below the left costal margin) or progressive or symptomatic lymphadenopathy - progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a two month period or a lymphocyte doubling time of less than 6 months. In subjects with initial blood lymphocytes counts of less than 30x109/L, lymphocytes doubling time should not be used as single parameter to define a treatment indication. in addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphoadenopathy other than CLL (e.g. infections) should be excluded - a minimum of any one of the followin disease-related symptoms must be present: a.unintentional weight loss>=10% within the previous 6months. b.fevers>38°V for >=2weeks without evidence of infection; or c.night sweats for more than 1month without evidence of infection. 3. ECOG performance status of 0-2; 4. age>=18years; 5.signed written informed consent from either the subject, or their legally acceptable representative if the subject is incapable of giving their own consent, prior to performing any study-specific tests or procedures; subject enrolled into the previously untreated subject cohort must also meet all the following criteria: 6.no prior treatment for CLL (prior corticosteroid immunosuppression treatment for autoimmune hemolytic anaemia and ITP is permitted) 7. consedered inappropriate for fludarabile-based therapy ofr reasons that include, but are not limited to, advanced age or presence of co-morbidities. subject enrolled into the relapsed subject cohort must also meet the following criteria:8.relapsed CLL:defined as a subject who has received at least one prior CLL therapy and previously achieved a complete or partial remission/response lasting at least 6months |
1.Diagnosi di CLL definita da:
a.numero di linfociti circolanti > 5.000/μL al momento dell’entrata in studio o in qualsiasi momento nel passato
b.conferma con citofluorimetria dell’immunofenotipo CD5, CD19, CD20, CD23, CD79b, e di Ig prima della prima dose del trattamento in studio.
2.Malattia attiva e indicazioni per il trattamento secondo le linee guida NCI-WG definite dalla presenza di almeno una delle seguenti condizioni:
•evidenza di insufficienza progressiva midollare che si manifesta con la presenza o il peggioramento della anemia e/o della trombocitopenia;
•splenomegalia massiva (es. > 6 cm sotto il margine costale sinistro) progressiva o sintomatica;
•linfoadenopatia massiva (es. > 10 cm di diametro) progressiva o sintomatica;
•linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di due mesi o con un tempo di amplificazione linfocitaria inferiore a 6 mesi;
In soggetti con una conta linfocitaria iniziale di sangue inferiore al 30x109 cellule/L il tempo di raddoppio dei linfociti non dovrebbe essere usato come parametro singolo per definire l’indicazione di un trattamento. In aggiunta dovranno essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi e linfadenopatia diversi dalla CLL
•deve essere presente almeno uno dei seguenti sintomi correlati con la malattia:
a)perdita di peso > 10% nei sei mesi precedenti;
b)febbre > 100.5F (38.0C) per un periodo > di 2 settimane senza presenza di infezioni
c)sudori notturni per più di 1 mese senza presenza di infezioni
3.Età > 18 anni;
4.ECOG status 0-2;
5.Firma del consenso informato prima di qualsiasi procedura legata al protocollo
Soggetti arruolati nella coorte dei soggetti che non hanno mai ricevuto un trattamento per la CLL devono soddisfare anche i seguenti criteri di inclusione:
6.Nessun precedente trattamento per la CLL (è permesso un precedente trattamento immunosopressore a base di corticosteroidi per l’anemia emolitica autoimmune e trombocitopenia purpurea idiopatica (PTI)
7.Pazienti considerati non idonei alla terapia con fludarabina per ragioni che includono, ma non sono limitate a, età avanzata o presenza di co-morbidità.
Soggetti arruolati nella coorte dei soggetti che hanno una ricaduta di CLL devono soddisfare anche i seguenti criteri di inclusione:
8.Ricaduta di CLL: definita come un paziente che ha ricevuto almeno una precedente terapia per la CLL e che ha avuto una completa o parziale remissione/risposta per almeno 6 mesi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Refractory CLL:defined as treatment failure(failure to achieve a CR or PR) or disease progression within 6months of the last antiCLL therapy 2.Previous autologous or allogeneic stem cell transplantation 3.Active AIHA requiring corticosteroid therapy >25mg prednisone(or equivalent)or chemotherapy 4.Known transformation of CLL(e.g. Richter) 5.Known CNS involvement of CLL 6.Screening laboratory values:a.platelets <100x109/L (unless due to CLL involvment of the bone marrow).b.neutrophils<1.5x109/L (unless due to CLL involvment of the bone marrow).c.Serum Creatinine>1.5times the upper limit of normal(ULN);subjects with a serum creatinine<1.5ULN will be elegible if the calculated creatinine clearance is >=30mL/min.d.Total bilirubin >1.5times ULN(unless due to liver involvment by CLL or Gilbert's disease).e.Transaminases >2.5times ULS 7. Chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotics,antifungal or antiviral treatment such as,but not limited to, chronic renal infection,chronic chest infection with bronchiectasis,tuberculosis and active HepatitisC and known HIV disease.All HIV-positive subjects are excluded from this study, regardless or whether they have an AIDS defining disease and/or are on antiviral therapy. 8.Other past or current malignancy (with the exception of basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix or breast) unless the tumour was successfully treated with curative intent at least2years prior to trail entry*9.Clinically significant cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within 6months prior to first study treatment,congestive heart failure and arrhythmia requiring therapy,with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities*10.History of significant cerebrovascular disease or event with significant symptoms or sequelae*11.Glucocorticoid use, unless given in doses≤ 25mg/day prednisone (or equivalent)for<7days for exacerbations other than CLL(e.g. asthma)*12.Positive serology for(HBsAg).In addition,if negative for HBsAg but HBcAb positive, a HBV DNA test will be performed and if positive the subject will be excluded.If HBV DNA is negative,subject may be included but must undergo HBV DNA monitoring at Cycles2,3,4,5,6 depending on the number of cycles administered and during the followup phase at the 3Month and6Month post drug visits.Prophylactic antiviral therapy may be initiated at the discretion of the investigator.Please see Table5 for further details. 13.Known or suspected hypersensitivity to ofatumumab or bendamustine that in the opinion of the investigator is a contraindication to their participation in the present study 14. Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half lives or 4 weeks prior to first study treatment dose, whichever is longer, or participation in any other interventional clinical study. 15.Known or suspected inability to comply with study protocol 16. Lactating women, women with a positive pregnancy test at Visit 1 or women (of childbearing potential) as well as men with partners of childbearing potential, who are not willing to use adequate contraception from study start through one year following last ofatumumab dose. Adequate contraception is defined as abstinence, oral hormonal birth control, hormonal birth control injections, implants of levonorgestrel, estrogenic vaginal ring, percutaneous contraceptive patches, intrauterine device, and male partner sterilization if male partner is sole partner for that subject. For females in the USA, the use of a double barrier method is also considered adequate (condom or occlusive cap plus spermicidal agent). *subjects can partecipate in the study if in the opinion of the investigator it is throught not to affect the cubject's safety, the conduct of the study or the interpretation of the data. |
1.CLL refrattaria:definito come trattamento fallimentare o progressione di malattia entro6mesi dall’ultima terapia anti-CLL 2.Precedente trapianto di cellule staminali autologo o allogenico
3.Anemia Emolitica Autoimmune Attiva e trombocitopenia purpurea idiopatica che richiede una terapia corticosteroidea con un dosaggio superiore a 25 mg di prednisone(o equivalente)o chemioterapia
4.Trasformazione della CLL
5.Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
6.Valori di laboratorio allo screening:
•creatinina>1.5 volte il limite superiore di normalità; soggetti con creatinina nel siero>1,5ULN saranno eleggibili se la clearance della creatinina calcolata[Cockcroft, 1976]è>=30ml/min
•bilirubina totale>1.5volte il limite superiore di normalità(a meno che la CLL abbia coinvolto il fegato o che la causa sia la sindrome di Gilbert)
•transaminasi>2.5volte il limite superiore di normalità
7.Infezioni croniche o attive in atto che richiedono antibiotici sistemici, antifungini o trattamento antivirale come infezione renale cronica, infezione polmonare cronica con bronchiestasi, tubercolosi ed epatite C attiva e HIV.Tutti i soggetti HIV+sono esclusi dallo studio, indipendentemente dal fatto che essi abbiano una sindrome da immunodeficienza acquisita
8.Soggetti che hanno o hanno avuto in precedenza altri tumori maligni(ad eccezione del carcinoma cellulare basale della pelle o del carcinoma della cervice o della mammella in situ)a meno che il tumore non sia stato trattato con successo almeno2anni prima di entrare nello studio* 9.Malattia cardiaca clinicamente significativa che include angina instabile,infarto acuto del miocardio entro i6mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia, e aritmia richiedente una terapia ad eccezione di extra sistoli o anomalie della conduzione minori*10Storia di eventi o significativa malattia cerebrovascolare con significativi sintomi o sequele * 11.Uso di glucocorticoidi, ad eccezione di quelli utilizzati ad un dosaggio di prednisone≤25mg/day prednisone(o equivalenti)per<7giorni per esacerbazione diverso dalla CLL*12.Sierologia positiva all’epatite Bdefinita come un test positivo ad HBsAg.Se il soggetto è negativo ad HBsAg ma positivo ad HBcAb, eseguire un test di HB DNA ed escludere il soggetto in caso di risultato positivoSe un soggetto è HBV DNA negativo potrebbe essere incluso ma dovrà sottoporsi ad un monitoraggio ai cicli 2,3,4,5 e 6 HBV DNA in base al numero di Cicli somministrati e durante la fase di fup al mese3e6.La terapia antivirale di profilassi potrebbe essere iniziata a discrezione del medico.13.Soggetti con conosciuta o sospettata ipersensitività ad ofatumumab o bendamustina che lo sperimentatore non ritiene opportuno far partecipare allo studio14.Trattamento con qualsiasi sostanza farmacologica nota non in commercio o terapia sperimentale entro 5 emivite terminali o4sett. prima della V1,a seconda del periodo più lungo,o partecipazione corrente a qualsiasi studio clinico interventistico15.Incapacità nota o presunta di rispettare il protocollo di studio16.Donne in allattamento,donne gravide alla V1 o donne o uomini con partner potenzialmente fertili che non utilizzano un adeguato metodo contraccettivo dall’inizio dello studio fino ad un anno dopo l’ultima dose.Metodo contraccettivo adeguato:astinenza, ormoni orali, iniezione di ormoni,impianti sottocute di levonorgestrel,anello vaginale,cerotti contraccettivi ipodermici,dispositivo intrauterino e partner maschio sterile se è l’unico partner del soggetto.La duplice barriera può essere usata solo in regioni dove è considerata accettabile e adeguata(preservativo diaframma con agente spermicida)
*I soggetti possono partecipare allo studio se, a giudizio del PI la patologia non influisce sulla sicurezza del soggetto, la conduzione dello studio o l’interpretazione dei dati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR as determined by Investigator evaluation, is the percentage of subjects achieving an objective response (i.e. partial response or better) using the IWCLL updated NCI-WG guidelines. Response assessment is planned at the following at the following time-points:-after3cycles of ofatumumab+bendamustine treatment. -after6cycles of ofatumumab+bendamustine treatment -after the last dose, if not after6cycles, of ofatumumab+bendamustine treatment. |
| L’ORR, valutata dello sperimentatore, è definita come la percentuale di soggetti che hanno raggiunto una risposta obiettiva calculata in base alle seguenti tempistiche; dopo 3 cicli di trattamento con ofatumumab e bendamustina, dopo 6 cicli di trattamento con ofatumumab e bendamustina, e dopo l’ultima dose, se quest’ultima non corrisponde a 6 cicli di trattamento con ofatumumab e bendamustina. Verrà fornita una sintesi dell’ORR per ogni popolazione di soggetti. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 3cycles of ofatumumab+bendamustine treatment. last subject=approx. Nov2012 -after 6cycles of ofatumumab+bendamustine treatment. last subject=approx. Feb2013 -after the last dose, if not after 6cycles, of ofatumumab+bendamustine treatment. last subject=approx. Feb2013 |
dopo 3 cicli di trattamento con ofatumumab+bendamustina. ultimo soggetto=approx. Nov2012
-dopo 6 cicli di trattamento con ofatumumab+bendamustina. ultimo soggetto=approx. Feb2013
-dopo l'ultimo trattamento posteriore ai 6 cicli. ultimo soggetto=approx. Feb2013 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| ORR with CTscan assessment as determined by investigator evaluation, is the percentage of subjects achieving an objective response (i.e. partial response or better) using IWCLL updated NCI-WG guidelines. Response assessment is planned at the following time-points: -after 3cycles of ofatumumab+bendamustine treatment -after 6cycles of ofatumumab+bendamustine treatment. -after the last dose, if not after6cycles, of ofatumumab+bendamustine treatment -complete response rate as determine by investigator evaluation, using the IWCLL updated NCI-WG guidelines with or without CT scan assessement -progression free survival -overall survival -time to response and duration of response -time to progression and time to next therapy -incidence and severity of adverse event -incidence and severity of serious adverse event -incidence and severity of infusion reactions -frequency of transfusions -incidence of AIHA -development of HAHA -incidences of Grade3 and 4 infections and myelosuppression (anaemia,neutropenia,thrombocytopenia) -changes in Bcell levels -change in IgG, IgA, IgM quantities -improvement of ECOG performance status -improvement of constitutional symptoms -improvement in fatigue -MRD for subjects achieving a CR as determined by flow cytometry -cytogenetics by fluorescent in situ hybridization -beta 2 microglobulin -IgVH mutational status, VH3-21 usage -ZAP70 |
| Valutare la percentuale di risposta globale attraverso valutazione con TAC, la percentuale di risposta completa con o senza valutazione tramite TAC, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, il tempo alla risposta, la durata della risposta, il tempo alla progressione e il tempo di risposta alla terapia successiva nelle 2 separate popolazioni di soggetti (soggetti con CLL non trattata e soggetti con ricaduta di CLL). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as above and at completion of the study (Jun2016) |
| come sopra e al termine dello studio(Giu2016) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV will be the end of the trial |
| LSLV sarà alla fine dello studio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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