| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| chronic lymphocytic leukemia (CLL) |
| Leucemia linfocítica crónica resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CLL is a type of cancer in which the bone marrow makes too many lymphocytes. Lymphocytes are a type of white blood cell. |
| Leucemia Linfocítica crónica es un tipo de cáncer en el cual la médula ósea produce demasiados linfocitos. Los linfocitos son un tipo de glóbulos blancos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate superiority in progression-free survival of dinaciclib compared to ofatumumab in CLL subjects with del 17 p, or in the overall CLL population (those with del17p and those without del17p), who are refractory to either fludarabine or chemoimmunotherpy. |
| Demostrar la superioridad en la supervivencia sin progresión (SSP) de dinaciclib en comparación con ofatumumab en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) con del17p o en la población global con LLC (sujetos con del17p y sujetos sin del17p) que sean resistentes al tratamiento con fludarabina o a la quimioinmunoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To demonstrate superiority in overall response rate (ORR= CR + PR) of dinaciclib compared to ofatumumab in CLL subjects with del17p, or in the overall CLL population (those with del17p and those without del17p), who are refractory to either fludarabine or chemoimmunotherpy. To demonstrate superiority in overall survival of dinaciclib compared to ofatumumab in CLL subjects with del17p, or in the overall CLL population (those with del17p and those without del17p), who are refractory to either fludarabine or chemoimmunotherpy. |
| Demostrar la superioridad en la tasa de respuestas globales (TRG = RC + RP) de dinaciclib en comparación con ofatumumab en sujetos con LLC y del17p o en la población global con LLC (sujetos con del17p y sujetos sin del17p) que sean resistentes al tratamiento con fludarabina o a la quimioinmunoterapia. Demostrar la superioridad en la supervivencia global (SG) de dinaciclib en comparación con ofatumumab en sujetos con LLC y del17p o en la población global con LLC (sujetos con del17p y sujetos sin del17p) que sean resistentes al tratamiento con fludarabina o a la quimioinmunoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| A Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Dinaciclib or Ofatumumab in Subjects with Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
Título español: Estudio Farmacogenético realizado bajo en ensayo clínico: "Estudio de fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de dinaciclib y de ofatumumab en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) resistente "
Objetivo:
La muestra de ADN obtenida en este ensayo se utilizará para estudiar diversas causas genéticas de las respuestas de los sujetos a un fármaco |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years of age or older, or either sex, and of any race
2. Confirmed diagnosis of CLL, as defined by iwCLL criteria.
3. Have fludarabine or chemoimmunotherapy refractory disease defined as follows
-Fludarabine refractory defined as failing to respond to or relapsed within 6 months of completing fludarabine or another purine analog (e.g. pentostatin) alone or in combination regimens
or
-Chemoimmunotherapy refractory defined as failing to respond to chemoimmunotherapy or relapsed within 24 months of completing therapy with a combination of chemotherapy plus an anti-CD20 monoclonal antibody.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status 0, 1, or 2
5. Adequate laboratory parameters to include:
-Creatinine < or = to 2.0 mg/dL
-Bilirubin < or = 1.5 x ULN (unless secondary to Gilbert´s)
-AST and ALT < or = to 2 x ULN, or if CLL involvement of the liver < or = to 5 x ULN
-White blood cell count < 150 x 109/L
6. Women who are sexually active, including both female subjects and the female sexual partners of male subjects, of child-bearing potential must agree to use a medically accepted method of contraception prior to enrollment, while receiving protocol-specified medication, and for 6 months after stoppingdinaciclib or 12 months after stopping ofatumumab.
Note: Subjects who fulfill all the inclusion criteria are eligible for this
trial but the protocol will require subjects with an increased risk of
developing TLS on study treatment, defined as any one of the following
? White blood cell count > 50 x 109/L
? Bulky disease (any lymph node >5 cm by physical exam or CT scan)
? Splenomegaly (defined as spleen >18 cm by CT scan)
to be treated with a short term steroid based regimen prior to
randomization |
1. 18 o más años de edad, de cualquier sexo y de cualquier raza
2. Diagnóstico confirmado de LLC, según los criterios del iwCLL
3. Enfermedad resistente a fludarabina o a la quimioinmunoterapia, definida tal como sigue
?resistente a fludarabina se define como falta de respuesta o recidiva en un plazo de 6 meses después de finalizar la administración de fludarabina o cualquier otro análogo de las purinas (p. ej., pentostatina) en monoterapia o en combinación
o
? resistente a la quimioinmunoterapia se define como falta de respuesta o recidiva en un plazo de 24 meses después de finalizar el tratamiento con una combinación de quimioterapia y un anticuerpo monoclonal anti CD20
4. Estado funcional 0, 1, o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (véase el Apéndice 11)
5. Función orgánica y parámetros analíticos adecuados, a saber:
? Creatinina ? 2,0 mg/dl
? Bilirrubina ? 1,5 x LSN (a menos que secundaria a síndrome de Gilbert)
? AST y ALT ? 2 x LSN, o si hay afectación del hígado por la LLC ? 5 x LSN
? Recuento de leucocitos < 150 x 109/l
6. Las mujeres sexualmente activas, tanto las participantes como las parejas sexuales de los varones, en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable antes de la inclusión, mientras reciban la medicación especificada por el protocolo y durante 6 meses después de suspender dinaciclib y 12 meses después de suspender ofatumumab. Son métodos anticonceptivos aceptables los métodos de doble barrera como preservativo masculino o femenino con espermicida, diafragma o capuchón cervical o dispositivo intrauterino de prescripción médica con espermicida. Los medicamentos anticonceptivos (es decir, anticonceptivos orales), la vasectomía y la ligadura de trompas se considerarán como una barrera única.
Nota: los sujetos que cumplan los criterios de inclusión anteriores son elegibles para este ensayo; no obstante, el protocolo exige que los sujetos expuestos a un riesgo elevado de experimentar SLT durante el tratamiento del estudio, definido como el cumplimiento de uno cualquiera de los siguientes criterios:
-Recuento de leucocitos > 50 x 109/l
-Lesiones voluminosas (cualquier ganglio linfático >5 cm según la exploración física o TC)
-Esplenomegalia (definida como bazo >18 cm en la TC) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Symptomatic brain metastases or primary central nervous system malignancy.
2. Treatment with a CYP3A4 inhibitor or inducer within 1 week prior to randomization, or any chemotherapy or biologic therapy within 4 weeks prior to randomization.
3. Grade 2 or higher non-hematological toxicities from prior therapy. However, Grade 1 and Grade 2 persistent treatment-related neurotoxicity will be allowed.
4. Presence of any serious or uncontrolled infection at Screening (defined as infection requiring hospital admission and/or parenteral antibiotics).
5. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or a known HIV-related malignancy.
6. History of current/previous infection with hepatitis B virus unless receiving appropriate antiviral prophylaxis.
7. Allergy/sensitivity to study drug or its excipients.
8. Subjects who test positive for G6PD deficiency
9. Women who are breast-feeding, pregnant, or intend to become pregnant.
10. Prior allogeneic bone marrow transplant (auto HSCT is allowed if fully recovered).
11. Subjects with Richter's transformation.
12. Subjects with indeterminate deletion 17p status.
13. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer or other cancer from which the subject is considered by his or her physician to have a 2 year survival expectation.
14. Any clinically significant condition or situation, other than the condition being studied that, in the opinion or the investigator, would interfere with the study evaluations or optimal participation in the study.
15. Any investigational drugs within 4 weeks prior to the start of treatment.
16. Concurrently receiving treatment in any other clinical study.
17. Previously treated with dinaciclib, ofatumumab or other CDK inhibitors.
18. Active autoimmune anemia or thrombocytopenia unless stable, defined as being responsive to corticosteroids or other standard therapy. |
1. Metástasis cerebrales sintomáticas o neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central.
2. Tratamiento con un inhibidor o inductor de la CYP3A4 en la semana previa a la aleatorización, o cualquier quimioterapia o tratamiento biológico en las 4 semanas previas a la aleatorización. En el Apéndice 12 se indican los inhibidores e inductores de la CYP3A4
3. Toxicidades no hematológicas de grado 2 o superior del tratamiento previo. Sin embargo, se permitirá la neurotoxicidad persistente relacionada con el tratamiento de grado 1 y grado 2.
4. Presencia de cualquier infección grave o no controlada en la selección (definida como una infección que requiera hospitalización o antibióticos parenterales).
5. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o neoplasia maligna relacionada con el VIH conocida.
6. Antecedentes de infección actual/previa por el virus de la hepatitis B a menos que se esté recibiendo una profilaxis antiviral adecuada.
7. Alergia/sensibilidad a la medicación del estudio o sus excipientes. En el Apéndice 8 se indican los excipientes de dinaciclib. Véanse en el RCP los excipientes de ofatumumab.
8. Sujetos con carencia de G6PD
9. Mujeres que estén dando el pecho, embarazadas o que pretendan quedarse embarazadas.
10. Alotrasplante de médula ósea previo (se permite el auto TCPH si la recuperación es completa).
11. Sujetos con transformación de Richter.
12. Sujetos con estado indeterminado de deleción de 17p
13. Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de la piel, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer en el que el sujeto, en opinión de su médico, tenga una expectativa de supervivencia de 2 años que se hayan tratado adecuadamente.
14. Cualquier enfermedad o situación de importancia clínica, distinta de la enfermedad en estudio que, en opinión del investigador, pueda interferir en las evaluaciones del ensayo o en la participación óptima en el estudio.
15. Uso de cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.
16. Tratamiento simultáneo en cualquier otro estudio clínico.
17. Tratamiento previo con ofatumumab, dinaciclib u otros inhibidores de la CDK.
18. Anemia o trombocitopenia autoinmunitarias activas a menos que sean estables, lo que se define como sensibles a los corticosteroides u otros tratamientos habituales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is progression-free survival (PFS) which is defined as the time from the date of randomization until the first date of documented disease progression or date of death due to any reason, whichever occurs earlier. PFS is determined per the 2008 International Workshop on CLL criteria in the intent to treat (ITT) population.
The intent to treat (ITT) population will serve as the primary population for the analysis of efficacy data in this study. The ITT population consists of all randomized subjects. Subjects will be included in the treatment group to which they are randomized for the analysis of efficacy data using the ITT population. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es la supervivencia sin progresión (SSP), que se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad o la fecha documentada de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. En la sección 8.5.1 se define la censura en cuanto a este criterio de valoración. El análisis principal de este criterio de valoración se basará en la SSP determinada por un comité de adjudicación de la respuesta independiente conforme a los criterios del International Workshop on CLL de 2008 en la población por intención de tratar (IT) según se define en la sección 8.4.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression free survival is defined as the time from the date of randomization until the first date of documented disease progression or date of death due to any reason, whichever occurs earlier. |
| como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la primera fecha de la progresión de la enfermedad documentada o la fecha de la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are overall response rate (ORR = CR + PR) and overall survival (OS). Subjects will be assessed using the 2008 International Workshop on CLL criteria for response. Overall survival (OS) is defined as the time from randomization to death due to any cause. Subjects without documented death at the time of analysis will be censored at the date last known to be alive. |
| Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son la tasa de respuestas globales (TRG = RC + RP) y la supervivencia global (SG). El análisis principal de la TRG se basará en el estado de respuesta determinado por un comité de adjudicación de la respuesta independiente conforme a los criterios del International Workshop on CLL de 2008. La SG define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte, por la causa que sea. Los sujetos cuyo fallecimiento no esté documentado en el momento del análisis se censurarán en la última fecha en la que se sepa que están vivos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival is defined as the time from randomization to death due to any cause. Response is assessed every 12 weeks for the first 18 months, then every 24 weeks until disease progression is documented. |
| La supervivencia global se define como el tiempo desde la randomización hasta la muerte por cualquier causa. La respuesta se evaluó cada 12 semanas durante los primeros 18 meses, y después cada 24 semanas hasta que la progresión de la enfermedad se ha documentado. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Estonia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| New Zealand |
| Norway |
| Peru |
| Poland |
| Puerto Rico |
| Spain |
| Sweden |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Trial will end when the last patient ends participation in the trial. |
| El estudio finalizará cuando se realize la última visita del último paciente participante en el estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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