E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
chronic lymphocytic leukemia (CLL) |
Krónikus limfoid leukémia (CLL) |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
CLL is a type of cancer in which the bone marrow makes too many lymphocytes. Lymphocytes are a type of white blood cell. |
A CLL a ráknak egy olyan típusa, amelyben a csontvelő túl sok limfocitát termel. A limfocita a fehérvérsejtek egyik típusa. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008976 |
E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate superiority in progression-free survival of dinaciclib compared to ofatumumab in CLL subjects with del 17 p, or in the overall CLL population (those with del17p and those without del17p), who are refractory to either fludarabine or chemoimmunotherpy.
|
Annak bemutatása, hogy a dinaciclib hatásosabb az ofatumumabnál a betegség rosszabbodás nélküli (progressziómentes) túlélése tekintetében 17p deléciót mutató CLL-es betegeknél, illetve a teljes CLL betegpopulációban (mely magában foglalja a 17p deléciót mutató és nem mutató betegeket is), akik nem reagálnak vagy a fludarabinra vagy a kemoimmunoterápiára. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate superiority in overall response rate (ORR
= CR + PR) of dinaciclib compared to ofatumumab in CLL subjects with del17p, or in the overall CLL population (those with del17p and those without del17p), who are refractory to either fludarabine or chemoimmunotherpy. To demonstrate superiority in overall survival of dinaciclib compared to ofatumumab in CLL subjects with del17p, or in the overall CLL population (those with del17p and those without del17p), who are refractory to either fludarabine or chemoimmunotherpy.
|
Annak bemutatása, hogy a dinaciclib hatásosabb az ofatumumabnál az általános válasz arány (ORR=CR+PR) tekintetében 17p deléciót mutató CLL-es betegeknél, illetve a teljes CLL betegpopulációban (mely magában foglalja a 17p deléciót mutató és nem mutató betegeket is), akik nem reagálnak vagy a fludarabinra vagy a kemoimmunoterápiára. Annak bemutatása, hogy a dinaciclib hatásosabb az ofatumumabnál a teljes túlélés tekintetében 17p deléciót mutató CLL-es betegeknél, illetve a teljes CLL betegpopulációban (mely magában foglalja a 17p deléciót mutató és nem mutató betegeket is), akik nem reagálnak vagy a fludarabinra vagy a kemoimmunoterápiára. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years of age or older, or either sex, and of any race
2. Confirmed diagnosis of CLL, as defined by iwCLL criteria.
3. Have fludarabine or chemoimmunotherapy refractory disease defined as follows
• Fludarabine refractory defined as failing to respond to or relapsed within 6 months of completing fludarabine or another purine analog (e.g. pentostatin) alone or in combination regimens
or
• Chemoimmunotherapy refractory defined as failing to respond to chemoimmunotherapy or relapsed within 24 months of completing therapy with a combination of chemotherapy plus an anti-CD20 monoclonal antibody.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status 0, 1, or 2
5. Adequate laboratory parameters to include:
• Creatinine ≤ 2.0 mg/dL
• Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (unless secondary to Gilbert’s)
• AST and ALT ≤ 2 x ULN, or if CLL involvement of the liver ≤ 5 x ULN
• White blood cell count < 150 x 109/L
6. Women who are sexually active, including both female subjects and the female sexual partners of male subjects, of child-bearing potential must agree to use a medically accepted method of contraception prior to enrollment, while receiving protocol-specified medication, and for 6 months after stoppingdinaciclib or 12 months after stopping ofatumumab.
Note: Subjects who fulfill all the inclusion criteria are eligible for this trial but the protocol will require subjects with an increased risk of developing TLS on study treatment, defined as any one of the following
• White blood cell count > 50 x 109/L
• Bulky disease (any lymph node >5 cm by physical exam or CT scan)
• Splenomegaly (defined as spleen >18 cm by CT scan)
to be treated with a short term steroid based regimen prior to randomization
|
1. 18 éves, vagy annál idősebb beteg, nemtől, rassztól függetlenül.
2. Az iwCLL kritériumainak megfelelően igazolt CLL .
3. Az alábbiak szerint meghatározott fludarabin vagy kemoimmunoterápia refrakter betegség:
•Fludarabin refrakter: a beteg nem reagál, vagy 6 hónapon belül visszaesik az önmagában adott fludarabin vagy egyéb purin analóg szer (pl. pentosztatin), illetve ezek kombinációs kezelést követően
vagy
•Kemoimmunoterápia refrakter: a beteg nem reagál a kemoimmunoterápiára, vagy a kemoterápiás szer és az anti-CD20 monoklonális antitest kombinációjával végzett kezelés befejezését követően 24 hónapon belül visszaesik
4. ECOG (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) szerint meghatározott státusz 0, 1 vagy 2
5. Megfelelő laboratóriumi értékek, például:
•Kreatinin: legfeljebb 2.0 mg/dl
•Bilirubin: legfeljebb a normál tartomány felső határnak másfélszerese (kivéve, ha Gilbert kór következménye)
•AST és ALT: legfeljebb a normál tartomány felső határának kétszerese; vagy ha a CLL a májat is érinti legfeljebb a normál tartomány felső határának 5-szöröse.
•Fehérvérsejt-szám kisebb, mint 150 x 109/l
6. A fogamzóképes, szexuálisan aktív nőknek (ideértve mind a női betegeket, mind a férfi betegek női partnereit) vállalniuk kell, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert használnak a beválasztás előtt, a protokollban előírt gyógyszer alkalmazásának időtartama alatt, valamint a dinaciclib alkalmazásának befejezését követően 6 hónapig, illetve az ofatumumab alkalmazásának befejezését követően 12 hónapig.
Megjegyzés: Azok a betegek, akik valamennyi beválasztási feltételnek megfelelnek, alkalmasak erre a vizsgálatra. Azonban a protokoll olyan betegek kezelését is megkívánja, akiknél fokozott a TLS (tumor lízis szindróma) kialakulásának kockázata, amely az alábbiakból egynek a teljesülése:
•Fehérvérsejt-szám több, mint 50 x 109/l,
•Nagy tumor betegség (fizikális vagy CT vizsgálat alapján 5 cm-nél nagyobb nyirokcsomó),
•Lépmegnagyobbodás (CT vizsgálattal a lép nagyobb, mint 18 cm).
Ezek a betegek rövidtávú szteroid alapú kezelést követően randomizálhatók.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Symptomatic brain metastases or primary central nervous system malignancy.
2. Treatment with a CYP3A4 inhibitor or inducer within 1 week prior to randomization, or any chemotherapy or biologic therapy within 4 weeks prior to randomization.
3. Grade 2 or higher non-hematological toxicities from prior therapy. However, Grade 1 and Grade 2 persistent treatment-related neurotoxicity will be allowed.
4. Presence of any serious or uncontrolled infection at Screening (defined as infection requiring hospital admission and/or parenteral antibiotics).
5. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or a known HIV-related malignancy.
6. Subjects with clinically active hepatitis B or C defined as disease that requires therapy
7. Allergy/sensitivity to study drug or its excipients.
8. Subjects who test positive for G6PD deficiency
9. Women who are breast-feeding, pregnant, or intend to become pregnant.
10. Prior allogeneic bone marrow transplant (auto HSCT is allowed if fully recovered).
11. Subjects with Richter's transformation.
12. Subjects with indeterminate deletion 17p status.
13. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer or other cancer from which the subject is considered by his or her physician to have a 2 year survival expectation.
14. Any clinically significant condition or situation, other than the condition being studied that, in the opinion or the investigator, would interfere with the study evaluations or optimal participation in the study.
15. Any investigational drugs within 4 weeks prior to the start of treatment.
16. Concurrently receiving treatment in any other clinical study.
17. Previously treated with dinaciclib, ofatumumab or other CDK inhibitors.
18. Active autoimmune anemia or thrombocytopenia unless stable, defined as being responsive to corticosteroids or other standard therapy.
|
1. Tüneteket okozó agyi áttét vagy elsődleges központi idegrendszeri tumor.
2. A randomizációt megelőző 1 héten belül CYP3A4 inhibitor vagy induktor kezelés, illetve bármilyen kemo- vagy biológiai terápia a randomizációt megelőző 4 hétben.
3. A nem hematológiai toxicitás a korábbi kezelést követően 2 vagy ennél magasabb fokú. Azonban az 1-es és 2-es fokú tartós, kezeléssel kapcsolatban álló neurotoxicitás megengedett.
4. A szűréskor fennálló bármely súlyos vagy nem megfelelően kezelt fertőzés (olyan fertőzés, amely kórházi ellátást és/vagy parenterális antibiotikum kezelést igényel).
5. Ismert HIV fertőzés (emberi immunhiányt okozó vírus) vagy HIV fertőzéssel összefüggő tumor.
6. Klinikailag aktív, kezelést igénylő hepatitisz B vagy C.
7. Allergia/érzékenység a vizsgálati készítményre vagy annak segédanyagaira.
8. G6PD hiány.
9. Szoptató, terhes vagy terhességet tervező nőbeteg.
10. Allogén csontvelő-átültetést megelőző állapot [autoHSCT (autológ haemopoeticus őssejt transzplantáció) megengedett, ha a beteg teljesen felépült].
11. Richter szindróma.
12. Bizonytalan 17p deléciós állapot.
13. Korábbi tumor, kivéve a megfelelően kezelt bazálsejtes vagy laphámsejtes bőrrákot; az in situ méhnyakrákot vagy egyéb olyan rákbetegséget, amelynél a kezelőorvos megítélése alapján 2 éves túlélés várható.
14. A vizsgált betegségen kívül bármely olyan klinikailag jelentős állapot vagy betegség, amely a vizsgáló orvos véleménye szerint hatással lehet a vizsgálat eredményeire vagy a beteg optimális részvételére a vizsgálatban.
15. Bármely vizsgálati készítmény használata a kezelést megelőző 4 héten belül.
16. A beteg egyidejűleg egy másik klinikai vizsgálatban is kap kezelést.
17. A beteg korábban kapott dinaciclib, ofatumumab vagy egyéb CDK inhibitor kezelést.
18. Aktív autoimmun anémia vagy trombocitopénia, hacsak nem stabil, azaz a beteg a kortikoszteroid vagy egyéb standard kezelésre reagál.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is progression-free survival (PFS) which is defined as the time from the date of randomization until the first date of documented disease progression or date of death due to any reason, whichever occurs earlier. PFS is determined per the 2008 International Workshop on CLL criteria in the intent to treat (ITT) population.
The intent to treat (ITT) population will serve as the primary population for the analysis of efficacy data in this study. The ITT population consists of all randomized subjects. Subjects will be included in the treatment group to which they are randomized for the analysis of efficacy data using the ITT population.
|
Az elsődleges hatásossági végpont az állapotromlás nélküli (progressziómentes) túlélés (PFS), amely a randomizáció időpontjától a betegség első, dokumentált rosszabbodásáig (progressziójáig), vagy a beteg bármely okból bekövetkező haláláig tartó időszakot jelenti, bármelyik következik be előbb. A PFS-t a 2008-as Nemzetközi Műhely a CLL-re – kritériumok a kezelni szándékozott (ITT) populációban – határozta meg. Ebben a vizsgálatban, a hatásossági adatok szempontjából az ITT populáció szolgál elsődleges populációként. Az ITT populáció az összes randomizált beteget tartalmazza. A betegeket a hatékonysági adatok vizsgálatakor a randomizációnak megfelelő kezelési csoportban értékelik, az ITT populáció használatával. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progression free survival is defined as the time from the date of randomization until the first date of documented disease progression or date of death due to any reason, whichever occurs earlier. |
Az állapotromlás nélküli (progressziómentes) túlélés alatt azt az időszakot értjük, amely a randomizáció időpontjától a betegség első, dokumentált rosszabbodásáig (progressziójáig), vagy a beteg bármely okból bekövetkező haláláig tart, bármelyik következik be előbb. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are overall response rate (ORR = CR + PR) and overall survival (OS). Subjects will be assessed using the 2008 International Workshop on CLL criteria for response. Overall survival (OS) is defined as the time from randomization to death due to any cause. Subjects without documented death at the time of analysis will be censored at the date last known to be alive. |
A másodlagos hatásossági végpontok az általános válaszarány (ORR=CR + PR) és a teljes túlélés (OS). A betegeket a 2008-as Nemzetközi Műhely a CLL-re – kritériumok a válaszreakciókra – alapján értékelik. A teljes túlélés (OS) alatt a randomizáció időpontjától a beteg bármely okból bekövetkező haláláig terjedő időszakot értjük. Amennyiben az elemzés idején a beteg haláláról nincs dokumentáció, a beteget élőnek tekintik az utolsó ismert időpontnak megfelelően. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival is defined as the time from randomization to death due to any cause. Response is assessed every 12 weeks for the first 18 months, then every 24 weeks until disease progression is documented. |
A teljes túlélés (OS) alatt a randomizáció időpontjától a beteg bármely okból bekövetkező haláláig terjedő időszakot értjük. A válasz reakciót az első 18 hónapban 12 hetente, ezt követően 24 hetente értékelik a betegség dokumentált rosszabbodásáig (progressziójáig). |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Colombia |
Croatia |
Czech Republic |
Estonia |
Finland |
Greece |
Hungary |
India |
Italy |
Latvia |
Lithuania |
New Zealand |
Norway |
Peru |
Poland |
Puerto Rico |
Spain |
Sweden |
Venezuela, Bolivarian Republic of |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Trial will end when the last patient ends participation in the trial. |
A vizsgálat akkor ér véget, amikor az utolsó beteg befejezi részvételét a vizsgálatban. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |