| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER 2 - positive metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico HER 2 positivo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER 2 - positive metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico HER 2 positivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of THL versus TH in first line treatment of metastatic HER2 positive breast cancer |
| Comparar la eficacia de THL en comparación con TH en el tratamiento de primera línea del cáncer de mamametastásico positivo para HER2 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To examine the objective tumour response rate and overall survival of lapatinib with trastuzumab and paclitaxel compared to the paclitaxel and trastuzumab alone.
2. To assess the safety and tolerability of lapatinib when administered with both paclitaxel and trastuzumab compared to the combination of paclitaxel and trastuzumab.
3. To examine the effects of the TH regimen versus the THL regimen on health-related quality of life using the FACT-B questionnaire
4. To examine the correlation between EGFR, HER2, HER3, Akt, and other potential biomarkers downstream of the EGFR and HER2 receptors in tumour tissue, where available
5. To examine the correlation between serum concentrations of HER2 Extracellular Domain (ECD) and tumour response.
6. To examine the correlation between circulating mRNAs and miRNAs in patient sera and tumour response.
7. To determine if prophylactic Loperamide significantly reduces the number of diarrhoea-related adverse events. |
1.Tasa de respuesta tumoral objetiva y la supervivencia global de lapatinib con trastuzumab y paclitaxel en comparación con paclitaxel y trastuzumab solos.
2.Evaluar la seguridad y tolerabilidad de lapatinib cuando se administra con paclitaxel y trastuzumab en comparación con la combinación de paclitaxel y trastuzumab.
3.Examinar los efectos del tratamiento de TH en comparación con THL sobre la calidad de vida relacionada con la salud por medio del cuestionario FACT-B.
4.Examinar la correlación entre EGFR, HER2, HER3, Akt, y otros posibles biomarcadores implicados en las rutas de señalización de los receptores EGFR y HER2 en el tejido tumoral, si estuviera disponible.
5.Examinar la correlación entre las concentraciones séricas del dominio extracelular (DEC) de HER2 y la respuesta tumoral.
6.Examinar la correlación entre los ARNm y miARN circulantes enel suerode las pacientes y la respuesta tumoral.
7.Determinar si loperamida profiláctica reduce de manera significativa el núm... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent obtained prior to any study-related procedures
2. Female age 18 years or greater.
3. ECOG Performance Status of 0 or 1.
4. Histologically or cytologically-confirmed invasive metastatic breast cancer.
5. Patients must have measurable disease according to RECIST criteria Version 1.1, defined as at least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded for non-nodal lesions and short axis for nodal lesions) as >20 mm with conventional techniques or as >10 mm with spiral CT scan,MRI, or calipers by clinical exam.
6. Tumour shows HER2 over-expression (3+ by IHC and/or FISH + ) by testing of the primary tumour and if available the biopsied metastatic lesion
7. Patients who received prior radiotherapy must have completed it at least 4 weeks before registration and recovered from all treatment-related toxicities.
8. Cardiac ejection fraction within the institutional range of normal as measured by MUGA or ECHO within 14 days prior to registration. Note that baseline and on treatment scans should be performed using the same modality and preferably at the same institution.
9. Adequate haematological, hepatic, and renal function.
? Haemoglobin ? 9g/dL
? Neutrophils (ANC/AGC) ?1500/mm³ (1.5 x 10^9/L)
? Platelets ? (100 x 10^9/L)
? Total bilirubin ? 1.5mg/dL (25.65 ?mol/L)
? Both ALT (SGPT) and AST (SGOT) ? 3 x ULN with or without liver Metastasis
? Alkaline phosphatase ? 2.5 x ULN
? Serum creatinine ?1.5 ULN or calculated creatinine clearance (CrCl) ? 30mL/min according to the Cockcroft and Gault formula (Appendix K)
10. Able to swallow and retain oral medication.
11. Women of child-bearing potential must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control or abstinence) prior to study entry and for the duration of study participation. Female patients of childbearing potential must have pregnancy excluded by urine or serum beta-HCG testing within 7 days prior to registration.
12. Estimated life expectancy greater than 12 weeks |
1. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
2. Mujer de 18 años de edad en adelante.
3. Estado funcional según ECOG de 0 o 1.
4. Cáncer de mama metastásico invasivo confirmado mediante histología o citología.
5. Las pacientes deben tener enfermedad medible conforme a los criterios RECIST Versión 1.1 definida al menos como una lesión que se puede medir de forma precisa en al menos una dimensión (en las lesiones no ganglionares se debe registrar el diámetro mayor y en las lesiones ganglionares, el eje corto) como > 20 mm con técnicas convencionales o como > 10 mm con TC helicoidal, RMN o compases calibradores mediante exploración clínica.
6. El tumor debe mostrar sobreexpresión de HER2 (3+ mediante IHQ y/o FISH +) mediante la realización de las pruebas en el tumor primario y, si está disponible, en la lesión metastásica biopsiada.
7. Las pacientes que hayan recibido radioterapia previa deben haberla completado al menos 4 semanas antes de la inclusión y haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
8. Fracción de eyección cardiaca dentro del intervalo institucional normal medido mediante MUGA o ecocardiograma en los 14 días previos a la inclusión. Tenga en cuenta que las exploraciones que se hagan al inicio o durante el tratamiento se deben realizar con la misma modalidad y preferentemente en la misma institución.
9. Funciones hematológicas, hepáticas y renales adecuadas.
? Hemoglobina? 9g/dL
? Neutrófilos (ANC/AGC) ?1.500/mm³ (1.5 x 10^9/L)
? Plaquetas ? (100 x 10^9/L)
? Bilirrubina total ? 1.5mg/dL (25.65 ?mol/L)
? Tanto ALT (SGPT) como AST (SGOT) ? 3 x ULN con o sin metástasis hepática
? Fosfatasa alcalina ? 2,5 x LSN
? Creatinina sérica ?1,5 LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ? 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft y Gault (Anexo K)
10. Capacidad de tragar y retener la medicación por vía oral.
11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de un anticonceptivo adecuado (método de control de la natalidad hormonal o de barrera o abstinencia) antes de su entrada en el estudio y durante toda su participación. Las pacientes en edad fértil deben descartar el embarazo mediante una prueba de detección de beta-HCG en orina o sérico en realizada en los 7 días previos a la inclusión.
12. Esperanza de vida estimada superior a 12 semanas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy for metastatic disease (except one line of hormonal therapy for metastatic disease without trastuzumab).
2. Recurrence within 12 months from completion of adjuvant chemotherapy to the development of metastatic disease.
3. Recurrence within 6 months from completion of adjuvant trastuzumab to the development of metastatic disease.
4. Prior lapatinib treatment.
5. Peripheral neuropathy ? grade 2
6. Patients with known CNS metastasis should be excluded from this clinical trial
7. Prior radiotherapy to more than half of the bony pelvis.
8. Uncontrolled or symptomatic angina, uncontrolled arrhythmias, congestive heart failure, a documented MI within 6 months prior to registration or any other cardiac disorders, which in the opinion of the treating physician, would make this protocol unreasonably hazardous for the patient .
9. Immediate or delayed hypersensitivity or untoward reaction to paclitaxel, trastuzumab, or other related compounds, or to drugs chemically related to lapatinib (including other anilinoquinazolines, e.g. gefitinib (Iressa®) and erlotinib (Tarceva®), or other chemically-related compounds).
10. Pregnant or breastfeeding women are excluded from this study.
11. Patients should not be receiving any other investigational agents (within 30 days prior to registration) or receiving concurrent anticancer therapy.
12. Concomitant requirement for medication classified as CYP3A4 inducers or inhibitors (Table 9).
13. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
14. Patients with GI tract disease resulting in an inability to take oral medication, malabsorption syndrome, a requirement for IV alimentation, prior surgical procedures affecting absorption, uncontrolled inflammatory GI disease (e.g., Crohn?s, ulcerative colitis).
15. Have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, liver metastases or stable chronic liver disease per investigator assessment)
16. Concurrent treatment with ovarian hormone replacement therapy. Prior treatment must be stopped prior to registration. |
1. Tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica (excepto una línea de tratamiento hormonal para enfermedad metastásica sin trastuzumab).
2. Recidiva en el plazo de 12 meses desde el fin de la quimioterapia adyuvante hasta la aparición de la enfermedad metastásica.
3. Recidiva en el plazo de 6 meses desde el fin de trastuzumab adyuvante hasta la aparición de la enfermedad metastásica.
4. Tratamiento previo con lapatinib.
5. Neuropatía periférica ? grado 2
6. Se debe excluir de este ensayo clínico a las pacientes con metástasis conocida en el SNC
7. Radioterapia previa en más de la mitad de la pelvis ósea.
8. Angina de pecho sintomática incontrolada, arritmias incontroladas, insuficiencia cardiaca congestiva, IM documentado en los 6 meses previos a la inclusión o cualquier otro trastorno cardiaco que, en opinión del médico que trata a la paciente, haría que este protocolo resultara excesivamente peligroso para la paciente.
9. Hipersensibilidad inmediata o retardada o reacción adversa a paclitaxel, trastuzumab u otros compuestos relacionados, o a fármacos químicamente relacionados con lapatinib (incluidas otras anilinoquinazolinas, p. ej., gefinitib (Iressa®) y erlotinib (Tarceva®), u otros compuestos químicamente relacionados.
10. Quedan excluidas de este estudio las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
11. Las pacientes no deben estar recibiendo ningún otro producto en investigación (en los 30 días previos a su inclusión) ni ningún tratamiento antineoplásico concurrente.
12. Requisito concomitante de medicamentos clasificados como inductores o inhibidores del CYP3A4 (Tabla 9).
13. Enfermedad intercurrente incontrolada, incluida, pero no limitada a, infecciones activas o en curso, o enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.
14. Pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal que cause incapacidad para tomar los fármacos por vía oral, síndrome de intolerancia, necesidad de alimentación por vía iv, procedimientos quirúrgicos previos que afecten a la absorción, enfermedad digestiva inflamatoria incontrolada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
15. Enfermedad biliar o hepática actualmente activa (con excepción de las pacientes con síndrome de Gilbert, litiasis biliar asintomática, metástasis hepáticas o hepatopatía crónica estable según la evaluación del investigador)
16. Tratamiento concomitante con terapia de sustitución hormonal ovárica. Los tratamientos previos se deben suspender antes de la inclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. The primary efficacy endpoint is progression free survival (PFS) |
| 1. La variable primaria de eficacia es la supervivencia libre de progresión (SLP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| progression free survival (PFS) |
| Supervivencia libre de progresión (SLP). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective tumour response rate
2. Overall survival
3. To assess the safety and tolerability of lapatinib when administered with both paclitaxel and trastuzumab compared to the combination of paclitaxel and trastuzumab. Toxicities will be recorded and graded according to the NCI - CTCAE criteria, version 4
4. Health-related quality of life as measured by the FACT-B questionnaire
5. Correlation between EGFR, HER2, HER3, Akt, and other potential biomarkers downstream of the EGFR and HER2 receptors in tumour tissue, where available.
6. Correlation between serum concentrations of HER2 ECD and tumour response.
7. Correlation between circulating mRNAs and miRNAs in patient sera and tumour response.
8. To determine if prophylactic loperamide significantly reduces the number of diarrhoea-related AEs. |
1. Tasa de respuesta tumoral objetiva
2. Supervivencia global
3. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de lapatinib cuando se administra con paclitaxel y trastuzumab en comparación con la combinación de paclitaxel y trastuzumab. Las toxicidades se registrarán y clasificarán según los criterios NCI - CTCAE, versión 4
4. Calidad de vida relacionada con la salud medida por el cuestionario FACT-B
5. Correlación entre EGFR, HER2, HER3, Akt, y otros posibles biomarcadores implicados en las rutas de señalización de los receptores EGFR y HER2 en el tejido tumoral, si estuviera disponible.
6. Correlación entre las concentraciones séricas del DEC de HER2 y la respuesta tumoral.
7. Correlación entre los ARNm y miARN circulantes en suero de las pacientes y la respuesta tumoral.
8. Determinar si loperamida profiláctica reduce de manera significativa el número de acontecimientos adversos relacionados con la diarrea. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Objective tumour response rate
- Overall survival
- To assess the safety and tolerability of lapatinib when administrated with both paclitaxel and trastuzumab compared to the combination of paclitaxel and trastuzumab. Toxicities will be recorded and graded according to the NCI - CTC criteria, version 4
- Fact-B questionnaire |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Calidad de Vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Iceland |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| a maximum of 5 years after the last patient is enrolled into study |
| 5 años después de que la última paciente haya sido incluida en el estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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