| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Operable early-stage, node-positive breast cancer |
| Műthető korai stádiumú, nyirokcsomó-pozitív emlőrák |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Operable early-stage, node-positive breast cancer |
| Műthető korai stádiumú, nyirokcsomó-pozitív emlőrák |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071113 |
| E.1.2 | Term | Node-positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the disease-free survival (DFS) in subjects with operable early-stage, node-positive breast cancer who receive standard of care multimodality therapy plus NeuVax™ as the treatment group or standard of care multimodality therapy plus the vaccine adjuvant, GM-CSF as the control group. |
| Az elsődleges cél olyan betegek recidívamentes túlélésének (DFS) összehasonlítása, akik operálható, korai stádiumú, nyirokcsomó-pozitív emlőrákjukra a szokásos multimodális ellátás mellé NeuVax™-et, illetve adjuváns vakcinát GM-CSF-et kapnak kapnak kezelésként |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
5- and 10-year DFS
3-year Overall survival (OS)
5- and 10-year OS
Time to recurrence (TTR), time to local recurrence (TTLR), time to distant recurrence (TTDR), time to bone metastases (TTBM)
Overall safety profile and adverse events (AEs) |
A másodlagos cél a két csoport értékelése az alábbi szempontok szerint:
•5-és 10-éves DFS
•3-éves teljes túlélés (Ovarall survival OS)
•5-és 10-éves OS
•A recidíváig eltelt idő (TTR),a lokális recidíváig eltelt idő (TTLR),a távoli recidíváig eltelt idő (TTDR),a csontáttétig eltelt idő (TTBM)
•Az általános biztonságossági profil és a nemkívánatos események (AEsk)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria to be Eligible for HLA Typing (First Qualification Visit)
1. Women, at least 18 years of age.
2. Pathological diagnosis of invasive adenocarcinoma of the breast.
3. Breast cancer completely excised.
4. One of these 2 surgical treatments:
-Total mastectomy and axillary staging with sentinel lymph node dissection or axillary dissection level I/II. Patients with a positive sentinel lymph node must have undergone a completion axillary dissection level I/II.
-BCS (lumpectomy) and axillary staging with sentinel lymph node dissection or
axillary dissection level I/II. Patients with a positive sentinel lymph node must have undergone a completion axillary dissection level I/II unless they had clinically node negative T1-T2 tumors and fewer than 3 involved lymph nodes.
5. Node-positive disease:
- Confirmed histologically (hemotoxylin/eosin [H/E] staining or IHC staining) by pathological examination of sentinel lymph nodes and follow-on axillary node dissection (when indicated), or both.
- Pathologic pN1 (including pN1mi) or pN2 disease.
6. Primary tumor stage T1-3. Ipsilateral nodes must be N0-1 by clinical evaluation and pN1 M0 or pN2 M0
7. Tumor tissue availability - HER2-positive disease to be reconfirmed by IHC staining:
- 1+ or 2+ intensity (if 2+ by IHC, HER2 gene amplification to be confirmed by FISH showing HER2/CEP 17 ratio of 2.2 or less, or negative) by a qualified central clinical laboratory.
8. Hormone receptor (ER/PR) status determined by qualified laboratory.
9. Must complete approved regimen of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, or both, consisting of at least 4 cycles before receiving study treatment (and subjects must have recovered (toxicity recovered to ≤ Grade 1) from effect of recent surgery, radiotherapy, or adjuvant chemotherapy as determined by the
principal investigator).
10. Must not be more than 2 months ± 7 days (and no sooner than 1 month) from completion of last adjuvant chemo- or radiotherapy, at the time of first study treatment.
11. Must complete approved radiation therapy for subjects with total mastectomy prior to receiving study treatment:
- 1-3 positive axillary nodes – chest wall irradiation and irradiation to the
infraclavicular and supraclavicular areas and to the internal mammary nodes is not mandatory but may be administered at the discretion of the treating radiation oncologist.
- ≥ 4 <10 positive axillary nodes – chest wall irradiation and irradiation to the
infraclavicular and supraclavicular area are mandatory; Irradiation to the axillary area is not mandatory; irradiation of the internal mammary nodes is not mandatory.
12. Must complete approved radiation therapy for subjects with BCS prior to receiving study treatment: Adjuvant breast radiation is indicated for all subjects treated with breast conservation (whole breast irradiation with or without “boost” dose of radiation to the tumor bed):
- 1 to 3 positive axillary nodes: irradiation to the supraclavicular area is not mandatory; irradiation to the axillary area is not mandatory; irradiation of the internal mammary nodes is not mandatory.
- ≥ 4 <10 positive axillary: irradiation to the infraclavicular and supraclavicular areas is mandatory; irradiation to the axillary area is not mandatory; and irradiation of the internal mammary nodes is not mandatory.
13. Subjects with hormone-receptor–positive disease must have adjuvant endocrine therapy after chemotherapy (unless contraindicated).
14. Willingness to use an effective contraceptive while on study treatment, and for 90 days after the last dose of study drug (applies only to subjects able to conceive).
15. Subject or legal representative is able to understand the study objectives and procedures and is willing to show consent by signing the informed consent documents.
Inclusion Criteria for Randomization (Second Qualification Visit)
1. Met all inclusion criteria for HLA typing.
2. HLA-A2 or HLA-A3 haplotype as determined by a third party central lab.
3. Normal CBC with differential (see Table 8: Hematology and Clinical Laboratory
Ranges for Eligibility).
4. Clinical chemistry less than 2x normal upper limit of normal range (see Table 8:
Hematology and Clinical Laboratory Ranges for Eligibility).
5. Adequate kidney and liver function as measured by creatinine, bilirubin, and liver enzymes
6. ECHO or MUGA scan with cardiac LVEF >50%, or within normal range for performing institution, and less than 10% decrease from baseline (post-adjuvant chemotherapy, if available).
7. HER2 expression status reconfirmed by IHC as 1+or 2+ or not amplified by FISH (ratio of 2.2 or less), as determined by a third party central laboratory. |
Bevonási kritériumok a HLA típus megállapításához (Első minősítő vizit):
1. Legalább 18 éves nők.
2.A kórszövettani diagnosis szerint az emlő invazív adenokarcinómája.
3. Az emlőrák teljes sebészi eltávolítása.
4. Az alábbi 2 sebészeti beavatkozás valamelyike
•Teljes masztektómia és az axilláris nyirokcsomók stádiumának megállapítása őrszem nyirokcsomó kimetszéssel, vagy I/II szintű axilláris nyirokcsomó eltávolítással.
•Mellmegtartó műtét és az axilláris nyirokcsomók stádiumának megállapítása őrszem nyirokcsomó kimetszéssel, vagy I/II szintű axilláris nyirokcsomó eltávolítással.
5. Nyirokcsomó-pozitív állapot:
•Az őrszem nyirokcsomó kórszövettani vizsgálatakor szövettenilag vagy IHC festéssel igazolt pozitivitás és az azt követő axilláris nyirokcsomó eltávolítás vagy mindkettő.
•Kóros pN1 vagy pN2-t.
6. Primer tumor stádium T1-3. Az ipszilaterális nyirokcsomók a klinikai értékelés szerint N0-1 nek és pN1 M0 –nak, vagy pN2 M0 –nak kell lennie
7. Tumorszövet elérhetőség - HER2-pozitivitás IHC festéssel alátámasztva : 1+ vagy 2+ intenzitású (ha IHC-vel 2+, akkor a HER2 génamplifikációt FISH módszerrel kell igazolni, hogy a HER2/CEP-17 aránya 2.2, vagy kevesebb, illetve negatív legyen) akkreditált központi labor igazolásával
8. A hormon receptor státuszt akkreditált laboratórium igazolja.
9. A betegnek be kellett már fejeznie a jóváhagyott neoadjuváns, vagy adjuváns kemoterápiás protokollt, esetleg mindkettőt, azaz legalább 4 ciklust mielőtt vizsgálati kezelést kaphatna
10. Az első vizsgálati kezelés és az utolsó adjuváns kemo-vagy sugárterápia között nem lehet több, mint legfeljebb 2 hónap ± 7 nap (és nem lehet kevesebb, mint 1 hónap.
11. A vizsgálati kezelés elkezdése előtt a masztektómián átesett betegnek be kell fejeznie a jóváhagyott sugárterápiát:
•1-3 pozitív axilláris nyirokcsomó esetén – a mellkas és az infraklavikuláris, valamint a szupraklavikuláris területek és az emlő belső állományában levő nyirokcsomók besugárzása nem kötelező, a beteget kezelő sugárterápiás onkológus saját megítélése szerint alkalmazható.
•≥ 4 <10pozitív axilláris nyirokcsomó esetén – a mellkas és az infraklavikuláris, valamint a szupraklavikuláris területek besugárzása kötelező, az axilláris terület és az emlő belső állományában levő nyirokcsomók besugárzása nem kötelező. –
12. A vizsgálati kezelés elkezdése előtt a mellmegtartó műtéten átesett betegnek be kell fejeznie a jóváhagyott sugárterápiát: A mellmegtartó kezelésen átesett nőknél minden esetben indikált az adjuváns emlő besugárzás (teljes emlő besugárzása a daganatágyra irányzott “ boost” sugarazással, vagy anélkül.):
•1 - 3 pozitív axilláris nyirokcsomó esetén –a szupraklavikuláris terület és az emlő belső állományában levő nyirokcsomók besugárzása nem kötelező.
•≥ 4 <10 pozitív axilláris nyirokcsomó esetén –az infraklavikuláris, valamint a szupraklavikuláris területek besugárzása kötelező, az axilláris terület és az emlő belső állományában levő nyirokcsomók besugárzása nem kötelező.
13. A hormon-receptor–pozitív betegeknek adjuváns endokrin terápiát kellett kapniuk a kemoterápia után hacsak nem volt ellenjavallt) .
14. Hajlandónak kell lennie a betegnek arra, hogy a vizsgálati terápia ideje alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után még 90 napig hatásos fogamzásgátló módszert alkalmaz (csak a még fogamzóképes alanyokra vonatkozik) .
15. A vizsgálati alany, vagy törvényes képviselője képes megérteni a vizsgálat céljait és eljárásait, és a Betegtájékoztató, valamint Beleegyező nyilatkozat aláírásával beleegyezik a részvételbe.
A RANDOMIZÁLÁS BEVONÁSI KRITÉRIUMAI (MÁSODIK MINŐSÍTŐ VIZIT)
1. A HLA típus megállapításához szükséges összes bevonási feltételnek megfelelt.
2. Egy külső központi labor meghatározása alapján a HLA-A2 vagy HLA-A3 haplotípusba tartozik .
3. Normális CBC minőségi vérképpel (lásd 8. Táblázat: Hematológiai és klinikai laboratóriumi normálértékek a beválaszthatósághoz).4. A klinikai kémiai értékek nem érik el a normálérték felső határának 2x-esét. (lásd 8. Táblázat: Hematológiai és klinikai laboratóriumi normálértékek a beválaszthatósághoz).
5. Megfelelő vese és májfunkció a kreatinin. bilirubin, és a májenzim értékek alapján (lásd lásd 8. Táblázat: Hematológiai és klinikai laboratóriumi normálértékek a beválaszthatósághoz):
6. Az ECHO, vagy MUGA vizsgálat 50%-nál magasabb LVEF értéket mutat , vagy az érintett intézménynél elfogadott normál tartományon belül van, , de 10%-nál kevesebb a csökkenése a kiinduláshoz képest (az adjuváns kemoterápia után, ha az elérhető volt).
7. A HER2 expresszió státuszát megerősítette az IHC 1+vagy 2+ eredménye, vagy a FISH-el nem amplifikált ( 2.2 arány, vagy ettől kevesebb), amint azt egy külső központi labor megerősítette.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Under 18 years of age.
2. Bilateral breast malignancy.
3. Inflammatory breast cancer.
4. Unconfirmed, nonmalignant but suspicious mass in opposite breast.
5. Primary tumor stage T4.
6. Nodes: clinical N2 or N3 or pathologic pN3.
7. History of prior breast cancer.
8. History of prior ductal carcinoma in situ (DCIS). Prior lobular carcinoma in situ (LCIS) is allowed.
9. Prior trastuzumab therapy.
10. Except for adjuvant endocrine therapy, tamoxifen and aromatase inhibitors (i.e., anastrozole, exemestane and letrozole) or LHRH agonists (i.e., goselerlin, leuprolide), unwilling to stop current hormonal therapies of raloxifene or other selective estrogen receptor modulators (i.e., afimoxifene, arzoxifene, bazedoxifene, clomifene, femarelle, lasofoxifene, ormeloxifene, and toremifene) at least 1 month before randomization.
11. New York Heart Association Stage 3 or 4 cardiac disease
12. Pregnant or breastfeeding.
13. Sensory/motor neuropathy ≥ Grade 2.
14. Autoimmune diseases including rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, type 1 diabetes mellitus or any other autoimmune disease that, in the opinion of the investigator, would compromise the subject’s safety.
15. Immune deficiency diseases such as immunoglobulin deficiency or immunosuppressive therapy that might interfere with appropriate immune response
16. Positive test for human immunodeficiency virus (HIV), or hepatitis B or C.
17. Patients on chronic steroid therapy or other immunosuppressive therapy except for topical steroids.
18. Patients with a known hypersensitivity to GM-CSF, yeast-derived products, or any component of the GM-CSF product (e.g. mannitol).
19. Concurrent treatment with other investigational agents.
20. Nonbreast malignancy within 5 years before randomization, except cured superficial recurrent bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix (Stage 0 – 1), and basal cell or squamous cell carcinoma of the skin.
21. Nonmalignant systemic disease that, in the opinion of the investigator, should preclude the subject’s participation in the study. |
1. 18 éven aluli.
2. Bilaterális emlőrák.
3. Gyulladásos emlőrák.
4. Nem igazolt, és nem rosszindulatú, de gyanús terime a másik emlőben.
5. Primer tumor stádium T4.
6. Nyirokcsomók: klinikai besorolás szerint N2 vagy N3 vagy patológiás pN3.
7. Kórtörténetben korábbi emlőrák.
8. Kórtörténetben duktális karcinoma in situ (DCIS). Kórtörténetben lobuláriskarcinoma in situ (LCIS) nem kizáró ok.
9. Kórtörténetben trastuzumab terápia szerepel.
10 Az adjuváns endokrin terápiát kivéve a tamoxifen és az aromatáz inhibitorok (azaz, anasztrozol, exemesztán és letrozol) vagy LHRH agonisták (azaz goszelerlin,leuprolid), ha nem hajlandó abbahagyni a jelenleg raloxifennel vagy más szelektív ösztrogén receptor modulátorokkal végzett hormonterápiát (mint például, afimoxifen, arzoxifen, bazedoxifen, clomifen, femarell, lasofoxifen, ormeloxifen, és toremifen) legalább 1 hónappal a randomizálás előtt.
11. A New York Heart Association beosztása szerinti 3 vagy 4 stádiumú szívbetegsége van (lásd a 8. Mellékletet).
12. A beteg terhes, vagy szoptat.
13. Szenzoros/motoros ≥ 2 fokú neuropátia.
14. Autoimmun betegségek, úgymint reumás artritisz, lupus erythematosus, 1-es típusú diabetes mellitus, vagy bármely más autoimmun betegség, amely, a vizsgáló megítélése szerint, veszélyeztetné a vizsgálati alany biztonságát.
15. Immunhiányos betegségek, például az immunglobulin hiány, vagy olyan immunszupresszív terápia, amely befolyásolhatja a megfelelő immunválaszt (lásd a 4. Mellékletet).
16. Pozitív teszteredmény az emberi immunhiány (HIV) vírusra, vagy a hepatitisz B-re vagy C-re.
17. A tartósan steroid terápián levő betegek, vagy más immunszupresszív terápiában részesülő betegek, kivéve a lokális steroid terápiákat
18. Azok a betegek, akik ismert túlérzékenységgel reagálnak a GM-CSF-re, az élesztőkivonatos termékekre, vagy a GM-CSF készítmény bármely összetevőjére (pl. mannitol).
19. Egyidejű kezelés más vizsgálati készítménnyel.
20. Nem emlőt érintő rosszindulatú daganat a randomizálást megelőző 5 éven belül, kivéve, ha az gyógyult, rekurrens felületi hólyagtumor, in situ méhnyakrák (0-1 stádium), illetve bazálsejtes, vagy laphámsejtes bőrrák.
21. Nem rosszindulatú szisztémás betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint kizárja, hogy a beteg részt vegyen a vizsgálatban.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease-Free Survival (DFS) |
| Betegségmentes túlélés (DFS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Upon reaching 100% (n=139) of the required DFS events, or after 36 months of follow-up following enrollment of the last subject, whichever is greater. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
5- and 10-year DFS
3-year OS
5- and 10-year OS
Patterns of recurrence to include :
-Time to recurrence (TTR), time to local recurrence (TTLR), time to distant recurrence (TTDR), time to bone metastases (TTBM)
- Safety |
•5- és 10-éves DFS
•3-éves teljes túlélés (Ovarall survival OS)
•5- és 10-éves OS
• A recidíváig eltelt idő (TTR), a lokális recidíváig eltelt idő (TTLR), a távoli recidíváig eltelt idő (TTDR), a csontáttétig eltelt idő (TTBM)
•biztonságossági profil és a nemkívánatos események (AEk)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Upon reaching 100% (n=139) of the required DFS events, or after 36 months of follow-up following enrollment of the last subject, whichever is greater. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Control arm: Leukine+Placebo |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last visit of the last subject.
The primary endpoint is Disease-Free survival and subjects will be followed for up to 10 years. Treatment will be administered monthly for 6 doses, then every 6 months for 5 doses for a total of 11 doses given over a period of 36 months. Subjects will be followed for up to 10 years.
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
