Clinical Trial Results:
A Phase II, Multicenter, Open Label, Single Arm Study of SAR302503 in Subjects Previously Treated with Ruxolitinib and with a Current Diagnosis of Intermediate or High-Risk Primary Myelofibrosis, Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis, or Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis
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Summary
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EudraCT number |
2011-005226-21 |
Trial protocol |
GB NL AT ES DE IT BE |
Global end of trial date |
29 Apr 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 May 2016
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First version publication date |
15 Jul 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ARD12181
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01523171 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1124-0967 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi aventis recherche & développement
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Sponsor organisation address |
1 avenue Pierre Brossolette, Chilly-Mazarin, France, 91380
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-us@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-us@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Jun 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Apr 2014
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of once daily dose of SAR302503 in subjects previously treated with
ruxolitinib and with a current diagnosis of intermediate-1 with symptoms, intermediate-2 or high-risk primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera myelofibrosis (Post-PV MF), or post-essential thrombocythemia myelofibrosis (Post-ET MF) based on the reduction of spleen volume at the end of 6 treatment cycles.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency.
Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Apr 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Worldwide total number of subjects |
97
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EEA total number of subjects |
63
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
36
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From 65 to 84 years |
61
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 36 sites in 10 countries. A total of 97 subjects were enrolled between 30 April 2012 and 02 August 2013. | ||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All 97 enrolled subjects were treated. | ||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Fedratinib | ||||||||||||||||||||
Arm description |
Fedratinib in consecutive 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fedratinib
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Investigational medicinal product code |
SAR302503
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Once daily flexible dosing regimen (200 to 600 mg/day) with starting dose of 400 mg/day.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Fedratinib
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Reporting group description |
Fedratinib in consecutive 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Fedratinib
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Reporting group description |
Fedratinib in consecutive 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. | ||
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End point title |
Response Rate: Percentage of Subjects With >=35% Reduction From Baseline in Spleen Volume at End of Cycle 6 [1] | ||||||||
End point description |
Spleen volume was measured by central imaging MRI (CT scan in subjects with contraindications for MRI). Analysis was performed on Per Protocol (PP) population defined as all treated subjects with a baseline and at least one post-baseline MRI/CT scan of spleen volume, and had no important protocol deviations that could impact on efficacy outcome. Last observation carried forward (LOCF) method was used to impute the missing data.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, End of Cycle 6
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was planned for this single arm study. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Symptom Response Rate: Percentage of Subjects with >=50% Reduction From Baseline in the Total Symptom Score Using MFSAF at End of Cycle 6 | ||||||||
End point description |
The key MF-associated symptoms were assessed using the modified Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) Diary: night sweats, pruritus, abdominal discomfort, early satiety, pain under ribs on left side, and bone or muscle pain. These were measured on a scale from 0 (absent) to 10 (worst imaginable). Then Total symptom score (range 0 to 60) was defined as the sum of the scores for each of the 6 symptoms of MFSAF. Higher score indicated greater severity of symptoms. Analysis was performed on MFSAF analysis population defined as all treated subjects with baseline and at least 1 post-baseline evaluable assessment of total symptom score.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, End of Cycle 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Duration of Splenic Response | ||||||||
End point description |
Splenic response was defined as >=35% reduction in volume of spleen from baseline to the end of Cycle 6, measured by MRI/CT scan.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 6
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| Notes [2] - Endpoint not analysed due to SAR302503 clinical program/study termination for safety reasons. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects with a ≥50% Reduction From Baseline in Length of Spleen by Palpation at End of Cycle 6 | ||||||||
End point description |
Intent-to-treat population included all enrolled and treated subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, End of Cycle 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Response Rate: Percentage of Subjects With ≥35% Reduction From Baseline in Spleen Volume Measured by MRI or CT Scan at End of Cycle 3 | ||||||||
End point description |
Analysis was performed on PP population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, End of Cycle 3
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percent Change From Baseline in Spleen Volume Measured by MRI or CT Scan at End of Cycle 3 and Cycle 6 | ||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on PP population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, End of Cycle 3, 6
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Plasma Concentration of Fedratinib | ||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on pharmacokinetic population defined as all subjects who received at least 1 (even partial) cycle of study treatment and had evaluable drug concentration data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose (Hour 0), 0.5, 2.5 hours post-dose on Day 1 of Cycle 1, 2, pre-dose (Hour 0) on Day 1 of Cycle 4
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Janus Kinase 2 (JAK2) V617F Mutation | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of Cycle 1 and 4, End of Cycle 6
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| Notes [3] - Endpoint was not analyzed due to clinical program and study termination for safety reasons. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All Adverse Events (AE) were collected from signature of the informed consent form up to the final visit (Week 79) regardless of seriousness or relationship to investigational product. Analysis was performed on safety population.
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Adverse event reporting additional description |
Reported adverse events and deaths are treatment emergent that is AEs that developed/worsened and death occurred during the ‘on treatment period’ (from the first dose of study drug to 30 days after last dose of drug).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Fedratinib
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Reporting group description |
Fedratinib in consecutive 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Feb 2012 |
It included following statements:
1. Updated exclusion criteria of subjects who may be at risk for liver function test (LFT) abnormalities.
2. Add more frequent monitoring LFTs (ALT, AST and bilirubin [total and direct]) during the first 3 cycles of treatment and in case severe liver enzyme elevations occur at any time during study treatment.
3. Explicit instructions given on dose modifications in case LFT abnormalities are detected.
4. Clarified the concomitant medication section regarding the recommendation to not use oral contraceptives and hormonal replacement therapies that include estrogen (ie, ethinyl estradiol) and progesterone (ie, levonorgestrel) during study treatment. |
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28 Nov 2012 |
It included following statements:
Updated to include an interim analysis and interim report performed after approximately one-third of subjects were enrolled and completed 3 cycles of treatment.
Increased the study sample size to 70 subjects in an attempt to provide sufficient statistical power (at least 90%) for testing response rate beyond a clinically important threshold: 10% response rate; for this other Janus kinase 2 (JAK2) treatment - refractory population; in addition, the increased sample size was to allow sufficient evaluations for subgroups.
Expanded study to include subjects who were intolerant to or allergic to ruxolitinib after receiving ruxolitinib treatment for less than 14 days.
Revised to Include subjects categorized as intermediate-1 with symptoms.
Changed the risk classification algorithm for myelofibrosis from the original International Prognostic Scoring System to the newer Dynamic International Prognostic Scoring System.
Reduced the wash-out period of ruxolitinib before taking the first dose of SAR302503 from 30 to 14 days and the wash-out period of hydroxyurea before taking the first dose of SAR302503 from 14 days to 1 day due to short half-life period of each drug.
Updated to allow assessment of bone marrow in <14 days after discontinuing ruxolitinib or hydroxyurea during the screening period.
Amended the concomitant medication section to include recent information that SAR302503 is likely a moderate-to-potent inhibitor of CYP3A4.
Updated the tumor genomics section to add an additional whole blood sample (6 mL) collection predose at baseline (Cycle 1/Day
1), at Cycle 4 Day 1, and at the end of Cycle 6 to analyze potential molecular pathways associated with response/resistance to JAK2 treatment. Also added that mutation analysis would be performed on MPN-related genes in progenitor cells at single cell level to determine clonal architecture of PMN and its evolution during SAR302503 treatment. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to clinical program and study termination, for safety reasons, only the primary efficacy endpoint, spleen response (SR) at end of cycle (EOC) 6, SR at EOC 3, the symptom response rate, and spleen size by palpation at EOC 6 were analyzed. | |||
