Clinical Trial Results:
Randomized, Phase IV, Placebo-controlled, Comparative Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tapering Methotrexate (MTX) Dosage Versus Maintaining the Dosage in Patients with Severe Active Rheumatoid Arthritis (RA) Who Have Demonstrated an Inadequate Response (IR) to Prior Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs (DMARDs) Treatment and Have Initiated RoActemra (RoActemra, TCZ) in Combination with MTX
Summary
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EudraCT number |
2011-005260-20 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
05 Feb 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Sep 2016
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First version publication date |
04 Sep 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ML28096
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01661140 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Feb 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Feb 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Feb 2015
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the percentage of subjects who maintain good/moderate European League Against Rheumatism (EULAR) response between subjects receiving RoActemra in combination with a tapering dose of MTX and subjects receiving RoActemra in combination with a stable dose of MTX from Week 24 to Week 60.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an informed consent form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Sep 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 427
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Worldwide total number of subjects |
427
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EEA total number of subjects |
427
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
335
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From 65 to 84 years |
90
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The initial open label phase of the study consisted of one group of 427 subjects. After completion of the open label phase only subjects, who achieved a good/moderate disease response, were randomised into the double blind phase of the study. 272 subjects were randomised into the two groups entering the main phase of the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Open-Label Period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Initial Phase | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
At Week 0 subjects started open-label tocilizumab and open-label methotrexate (MTX) for 24 weeks, which was the initial phase of the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tocilizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
RoActemra, Actemra
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
8 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenously every 4 weeks, 24 weeks
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Investigational medicinal product name |
Methotrexate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Methotrexate (MTX) was administered weekly according to the subject's pre-study MTX dose.
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Period 2
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Period 2 title |
Double-Blind Period
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Methotrexate (MTX) Tapering Group | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After the open-label period ended at Week 24, subjects achieving a good/moderate European League Against Rheumatism (EULAR) disease response were randomised to the MTX Tapering Group or MTX Maintenance Group. In the MTX Tapering Group subjects received a double-blind MTX dose according to the MTX tapering scheme between Week 24 and Week 56. In addition, subjects continued to receive open-label tocilizumab between Week 24 and Week 56. From Week 56 to Week 72 subjects received tocilizumab monotherapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tocilizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
RoActemra, Actemra
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
8 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenously every 4 weeks, 72 weeks.
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Investigational medicinal product name |
Methotrexate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Tapering doses of methotrexate (MTX) were administered weekly from Week 24 to Week 56. Tapering doses depended on dose administered to the subject during the open label period. First tapering occured at randomisation (Week 24), second tapering at Week 32, third tapering at Week 40 and final tapering at Week 48.
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Arm title
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Methotrexate (MTX) Maintenance Group | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
After the open-label period ended at Week 24, subjects achieving a good/moderate European League Against Rheumatism (EULAR) disease response were randomised to the MTX Tapering Group or MTX Maintenance Group. In the MTX Maintenance Group subjects continued to be administered the same dose of MTX in a double-blind fashion from Week 25 to Week 56. In addition, subjects continued to receive open-label tocilizumab from Week 25 to Week 56. From Week 56 to Week 72 subjects received tocilizumab monotherapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tocilizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
RoActemra, Actemra
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
8 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenously every 4 weeks, 72 weeks
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Investigational medicinal product name |
Methotrexate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Stable doses of methotrexate (MTX) were administered weekly from Week 24 to Week 56. MTX was dosed according to the subject's open-label MTX dose.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Of the 351 subjects who completed the open-label period, 79 did not continue to the double-blind period. The remaining 272 subjects were randomised to double blind treatment groups. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Initial Phase
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Reporting group description |
At Week 0 subjects started open-label tocilizumab and open-label methotrexate (MTX) for 24 weeks, which was the initial phase of the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Initial Phase
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Reporting group description |
At Week 0 subjects started open-label tocilizumab and open-label methotrexate (MTX) for 24 weeks, which was the initial phase of the study. | ||
Reporting group title |
Methotrexate (MTX) Tapering Group
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Reporting group description |
After the open-label period ended at Week 24, subjects achieving a good/moderate European League Against Rheumatism (EULAR) disease response were randomised to the MTX Tapering Group or MTX Maintenance Group. In the MTX Tapering Group subjects received a double-blind MTX dose according to the MTX tapering scheme between Week 24 and Week 56. In addition, subjects continued to receive open-label tocilizumab between Week 24 and Week 56. From Week 56 to Week 72 subjects received tocilizumab monotherapy. | ||
Reporting group title |
Methotrexate (MTX) Maintenance Group
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Reporting group description |
After the open-label period ended at Week 24, subjects achieving a good/moderate European League Against Rheumatism (EULAR) disease response were randomised to the MTX Tapering Group or MTX Maintenance Group. In the MTX Maintenance Group subjects continued to be administered the same dose of MTX in a double-blind fashion from Week 25 to Week 56. In addition, subjects continued to receive open-label tocilizumab from Week 25 to Week 56. From Week 56 to Week 72 subjects received tocilizumab monotherapy. |
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End point title |
Percentage of Subjects Maintaining Previous Disease Activity (European League Against Rheumatism [EULAR] Response) From Week 24 (Time of Randomisation) to Week 60 | ||||||||||||
End point description |
Response was determined using EULAR criteria based upon (Disease Activity Score In 28 Joints) DAS28 absolute scores at the assessment visit and the DAS28 reduction from the reference visit. Subjects with a score lesser than or equal to (<=) 3.2 and reduction of greater than (>) 1.2 points were assessed as having a 'good' response. Subjects with a score >3.2 with reduction of >1.2 points, or a score <=5.1 with reduction of >0.6 to <=1.2 points, were assessed as having a 'moderate' response. Subjects with a score >5.1 with reduction of >0.6 to <=1.2 points, or any score with reduction <=0.6 points, were assessed as non-responders with response recorded as 'none.'
Intention to treat (ITT) population included all randomised participants.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation (Week 24) to Week 60
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Statistical analysis title |
Difference in percentage | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison was Tapering MTX : MTX maintenance. Last post-baseline EULAR response recorded used for subjects with a missing result at Week 60.
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Comparison groups |
Methotrexate (MTX) Tapering Group v Methotrexate (MTX) Maintenance Group
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Number of subjects included in analysis |
272
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.036 | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.803
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.037 | ||||||||||||
upper limit |
3.133 | ||||||||||||
Notes [1] - Non-inferiority if the difference between treatments is statistically significant and the lower limit of the 95% confidence interval (CI) is greater than 0.9. |
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End point title |
Change From Week 24 in Disease Activity Score In 28 Joints (DAS28) Score at Week 60 | ||||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 defined as a combined index for measuring disease activity in rheumatoid arthritis (RA). The index included swollen (range 0-28) and tender joint counts (TJC) (range 0-28), acute phase response Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR), and general health status (range 1-100). The index was calculated using the following formula: The DAS28 was calculated as [0.28 x the square root of number of swollen joints] + [0.56 x the square root of number of tender joints] + [0.7 x the natural log of ESR] + [0.014 x patient global assessment of disease activity]. The DAS28 scale ranges from 0 to 10, where higher scores represent higher disease activity.
ITT population included all randomised subjects. Here, number of subjects analysed signifies those subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Week 24) to Week 60
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Week 24 in Disease Activity Score In 28 Joints (DAS28) Score at Week 72 | ||||||||||||
End point description |
The DAS28 defined as a combined index for measuring disease activity in rheumatoid arthritis (RA). The index included swollen (range 0-28) and tender joint counts (TJC) (range 0-28), acute phase response Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR), and general health status (range 1-100). The index was calculated using the following formula: The DAS28 was calculated as [0.28 x the square root of number of swollen joints] + [0.56 x the square root of number of tender joints] + [0.7 x the natural log of ESR] + [0.014 x patient global assessment of disease activity]. The DAS28 scale ranges from 0 to 10, where higher scores represent higher disease activity.
ITT population included all randomised subjects. Here, number of subjects analysed signifies those subjects who were evaluable for this end point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation (Week 24) to Week 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved Score of <=1 in Tender Joint Count (TJC) and Swollen Joint Count (SJC) at Week 60 and 72 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects who achieve score of <=1 in TJC and SJC at week 60 and 72 were reported. The number of swollen joints was recorded on the joint assessment form at each visit, no swelling = 0, swelling =1; total was calculated by adding all the joints for a maximum score of 28. The number of tender joints was recorded on the joint assessment form at each visit, no tenderness = 0, tenderness = 1; total was calculated by adding all the joints for a maximum score of 28.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved a Disease Activity Score In 28 Joints (DAS28) <= 3.2 | ||||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 index was calculated using the following formula: The DAS28 was calculated as [0.28 x the square root of number of swollen joints] + [0.56 x the square root of number of tender joints] + [0.7 x the natural log of ESR] + [0.014 x patient global assessment of disease activity]. Subjects who achieved score <=3.2 at weeks 60 and 72 were reported.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved DAS28 Remission (DAS28 < 2.6) | ||||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 index was calculated using the following formula: The DAS28 was calculated as [0.28 x the square root of number of swollen joints] + [0.56 x the square root of number of tender joints] + [0.7 x the natural log of ESR] + [0.014 x patient global assessment of disease activity]. Participants who achieve DAS28 remission score <2.6 at weeks 60 and 72 were reported.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved Change in Disease Activity Score (cDAS) >=1.2 | ||||||||||||||||||
End point description |
The DAS28 index was calculated using the following formula: The DAS28 was calculated as [0.28 x the square root of number of swollen joints] + [0.56 x the square root of number of tender joints] + [0.7 x the natural log of ESR] + [0.014 x patient global assessment of disease activity]. Participants who achieve cDAS28 >=1.2 score at weeks 60 and 72 were reported.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved Clinical Disease Activity Index (CDAI) Remission (CDAI < 2.8) at Week 60 and 72 | ||||||||||||||||||
End point description |
Clinical Disease Activity Index (CDAI) was an index for measuring disease activity in RA. The index was calculated using the following formula: CDAI: SJC28 + TJC28 + patient global assessment of disease (PGA) 10 centimeter [cm] Visual Analog Scale [VAS] + physician global assessment of disease (PhGA) 10 cm VAS. VAS assessments involved a 10 cm horizontal scale from 'no disease activity' to 'maximum disease activity.' CDAI scores ranged from 0 to 76, with higher scores indicating increased disease activity.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation (Week 24), Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved Simplified Disease Activity Index (SDAI) Remission (SDAI < 3.3) at Week 60 and 72 | ||||||||||||||||||
End point description |
Simplified Disease Activity Index (SDAI) was an index for measuring disease activity in RA. The index was calculated using the following formula: CDAI: SJC28 + TJC28 + PGA (10 cm VAS) + PhGA (10 cm VAS + C-Reactive Protein (CRP). VAS assessments involved a 10-cm horizontal scale from 'no disease activity' to 'maximum disease activity. Scores ranged from 0 to 86, with higher scores also indicating increased disease activity.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation (Week 24), Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Improvement in Physical Function Using Health Assessment Questionnaire [HAQ] at Week 60 and 72 | ||||||||||||||||||
End point description |
The HAQ-disability index (DI) evaluates subject-reported quality of life using 8 categories: dressing/grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and other common activities such as running errands and performing household chores and 20 questions. Each category contains multiple questions, which were answered using a 4-point scale from 0 to 3. The overall index score was an average of the individual item responses and may range from 0 to 3, where higher scores indicate more difficulty in daily living activities. Improvement was defined as a decrease from Week 24 to Week 60 and 72. Reported is the percentage of subjects with an improvement in HAQ-DI score.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation (Week 24), Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Improvement in Physical Function Using Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue [FACIT-F] at Week 60 and 72 | ||||||||||||||||||
End point description |
The FACIT-fatigue assessment was a 13-item questionnaire with subjects scoring each item on a 5-point scale (not at all; a little bit; somewhat; quite a bit and very much). The total score ranges from 0 to 65 and higher scores indicate more fatigue. Improvement was defined as a decrease from Week 24 to Week 60 and 72. Reported is the percentage of subjects with an improvement in total FACIT score.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation (Week 24), Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Improvement in Physical Function Using 12-item Short Form Health Survey [SF-12]) at Week 60 and 72 | ||||||||||||||||||
End point description |
Quality of life questionnaire (SF-12) scores were computed using the scores of 12 questions and ranged from 0 to 100, where a 0 score indicated the lowest level of health measured by the scales and 100 indicated the highest level of health. Improvement was defined as a decrease from Week 24 to Week 60 and 72. Reported is the percentage of subjects with an improvement in SF-12 score.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation (Week 24), Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Anaemia | ||||||||||||
End point description |
Safety population included all the randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 0 up to Week 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
An AE was defined as any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. An SAE was any adverse event that can be fatal, life threatening, requires long or prolonged hospitalisation, results in persistent or significant disability/incapacity, congenital anomaly or significant medical event in the investigator’s judgment.
Safety population included all the randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 0 up to Week 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Able to Discontinue Methotrexate | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 0 up to Week 60
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Notes [2] - Data were not collected for this end point. [3] - Data were not collected for this end point. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects Employed Assessed Using the Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem (WPAI-SHP) | |||||||||||||||
End point description |
The WPAI-SHP questionnaire assesses work productivity and activity impairment. It is a patient-reported assessment regarding hours missed and hours worked at employment and degree to which a specified health problem affected work productivity and regular activities. It consists of 6 questions to assess the impact of a specific health problem on work productivity and on regular daily activities.
ITT population included all randomised subjects.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Hours Actually Worked and Work Hours Missed Assessed Using the WPAI-SHP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WPAI-SHP questionnaire assesses work productivity and activity impairment. It is a patient-reported assessment regarding hours missed and hours worked at employment and degree to which a specified health problem affected work productivity and regular activities. It consists of 6 questions to assess the impact of a specific health problem on work productivity and on regular daily activities. Reported here are hours actually worked, work hours missed due to rheumatoid arthritis (RA), work hours missed due to other reasons and the change from Week 24 for each of these parameters reported at Week 60 and Week 72.
Subjects in the ITT population with available data were analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation (Week 24), Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in Productivity and Regular Daily Activities Affected by Rheumatoid Arthritis Assessed Using the WPAI-SHP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WPAI-SHP questionnaire assesses work productivity and activity impairment. It is a patient-reported assessment regarding hours missed and hours worked at employment and degree to which a specified health problem affected work productivity and regular activities. It consists of 6 questions to assess the impact of a specific health problem on work productivity and on regular daily activities. Assessments were made using a visual analogue scale ranging from 0 to 10 where 0 = minimum impact and 10 = maximum impact.
Subjects in the ITT population with available data at the respective time points were analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Randomisation (Week 24), Week 60, 72
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of treatment to unscheduled visit (up to Week 72)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Initial Phase
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Reporting group description |
At Week 0 participants started open-label tocilizumab and open-label MTX for 24 weeks, which was the initial phase of the study. Adverse events in this reporting group are those occurring in the open-label phase only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Methotrexate (MTX) Tapering Group
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Reporting group description |
After the open-label period ended at Week 24, subjects achieving a good/moderate European League Against Rheumatism (EULAR) disease response were randomised to the MTX Tapering Group or MTX Maintenance Group. In the MTX Tapering Group subjects received a double-blind MTX dose according to the MTX tapering scheme between Week 24 and Week 56. In addition, subjects continued to receive open-label tocilizumab between Week 24 and Week 56. From Week 56 to Week 72 subjects received tocilizumab monotherapy. Adverse events in this reporting group are those occurring in the double-blind phase only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Methotrexate (MTX) Maintenance Group
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Reporting group description |
After the open-label period ended at Week 24, subjects achieving a good/moderate European League Against Rheumatism (EULAR) disease response were randomised to the MTX Tapering Group or MTX Maintenance Group. In the MTX Maintenance Group subjects continued to be administered the same dose of MTX in a double-blind fashion from Week 25 to Week 56. In addition, subjects continued to receive open-label tocilizumab from Week 25 to Week 56. From Week 56 to Week 72 subjects received tocilizumab monotherapy. Adverse events in this reporting group are those occurring in the double-blind phase only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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16 Apr 2012 |
- Information added to include pregnancy report and study drug compliance information. - Information removed for immunogenicity as it was confirmed that the sites would not receive results. |
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09 Jul 2013 |
- Modification of the time-point for the primary endpoint analysis changed from Week 56 to Week 60 in order to obtain data on 12 weeks monotherapy, versus 8 weeks, after completion of tapering, as this represents more clinically meaningful and robust data to
support the expected success of the tapering strategy.
- Total study treatment duration changed to 72 weeks to ensure patient access to the drug and to have data on 24 weeks after the completion of tapering.
- Change in the definition of disease flare, as during the conduct of the study, it was identified that the previous disease flare definition (based on the increase in the combined number of tender and swollen joints from the previous study visit) could classify patients as having disease flare even if they were in remission.
- Modification of inclusion criterion number 3 to further clarify that patients had to qualify for biologic therapy according to National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) in order to be eligible to participate in the study.
- Modification of exclusion criterion number 2 to align with the current version of the summary of product characteristics (SmPC). Also addition of exclusion criterion number 40 for consistency in the clinical trial program.
- Length of study changed to 42 months and recruitment period changed to 23 months to ensure sufficient time for completion of patient enrollment into the study. |
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13 Sep 2013 |
- Text added to permitted therapy to provide clarification of the use of DMARDs at Week 0.
- Text rewritten on MTX/Placebo to avoid changing MTX dose to handle neutropenia, as it should be dealt with as per RoActemra (tocilizumab) SmPC. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |