| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive primary breast cancer |
| Tumore della mammella in fase iniziale HER2-positivo operabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Tumore della mammella |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the overall safety and tolerability of subcutaneous (SC) trastuzumab in HER2-positive early breast cancer (EBC) patients with assisted administration using a conventional syringe and needle (vial formulation) and with assisted administration with or without selfadministration using a single-use injection device (SID). |
| Valutare la sicurezza complessiva e la tollerabilità di trastuzumab per via sottocutanea (SC) nel tumore mammario in fase iniziale (EBC, Early Breast Cancer) HER-2-positivo, in somministrazione assistita mediante siringa e ago convenzionali (formulazione in flaconcino) e in somministrazione assistita con o senza auto-somministrazione mediante un dispositivo di iniezione monouso (SID, Single-Use Device). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • Efficacy (both cohorts): - disease-free survival (DFS) - overall survival (OS) • Patient satisfaction with trastuzumab SC administration using the SID (patients in Cohort B who went on to self-administration of the study drug). |
| Valutazione dei seguenti parametri: •Efficacia (entrambe le coorti) o Sopravvivenza libera da malattia (DFS, Disease-Free Survival) oSopravvivenza globale (OS, Overall Survival •Soddisfazione dei pazienti relativa alla somministrazione SC di trastuzumab mediante SID (pazienti della Coorte B passati all'auto-somministrazione del farmaco in studio). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Signed written informed consent approved by the reviewing independent Ethics Committee (EC) 2. Female or male aged 18 years or above 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1 4. Histologically confirmed early invasive HER2-positive carcinoma of the breast with no evidence of residual, locally recurrent or metastatic disease and defined as clinical stage I (T1, N0, M0) to IIIC (any T, N3, M0) that is eligible for adjuvant treatment with trastuzumab Note: Patients treated without neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, such as patients with low risk node negative tumours ≤ 1.0 cm, elderly patients (>65 years of age) or patients with HER2-positive EBC but denying chemotherapy, will also be eligible to participate in the study, but their enrolment will be limited to approximately 10% of the total study population. 5. HER2-positive EBC, defined as IHC 3+, or FISH/CISH positive, as determined in a local laboratory that is experienced/certified in HER2-expression testing using an accurate and validated assay 6. Screening left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 55% as measured by echocardiography, Multi Gated Acquisition (MUGA) scan or Magnetic Resonance Imaging (MRI) per local practice 7. Agreement to use an adequate, non-hormonal means of contraception by women of childbearing potential (defined as pre-menopausal and not surgically sterilized or < 1 year after the onset of menopause) and by male participants with partners of childbearing potential only. 8. Intact skin at site of SC injection on the thigh. |
| 1.Consenso informato scritto, approvato dal Comitato etico indipendente pertinente 2.Pazienti di ambo i sessi di età ≥ 18 anni 3.Punteggio del performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. 4.Carcinoma mammario invasivo in fase iniziale HER-2-positivo confermato istologicamente senza evidenza di malattia residua, recidivata localmente o metastatica, e classificato come stadio clinico da I (T1, N0, M0) a IIIC (qualsiasi T, N3, M0), idoneo al trattamento adiuvante con trastuzumab. NB: anche i pazienti trattati non sottoposti a chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, ad esempio i pazienti con tumori a basso rischio con linfonodi negativi di dimensione ≤ 1,0 cm, i pazienti anziani (> 65 anni) o i pazienti con EBC HER-2-positivo che rifiutano la chemioterapia, potranno partecipare allo studio, ma il loro arruolamento dovrà essere limitato al 10% circa della popolazione in studio totale. 5.EBC HER-2-positivo, definito da un punteggio IHC di 3+ o dalla positività alla FISH/CISH, secondo quanto stabilito da un laboratorio locale con comprovata esperienza/certificazione nel test di espressione di HER-2, utilizzando un saggio preciso e validato. 6.Valore di screening della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55% secondo le misurazioni effettuate mediante ecocardiogramma, scansione MUGA o risonanza magnetica (RM), secondo la prassi locale. 7.Consenso a utilizzare adeguati metodi non ormonali di contraccezione da parte dei partecipanti di sesso femminile potenzialmente fertili (in pre-menopausa e non sottoposte a sterilizzazione chirurgica oppure con < 1 anno dall'insorgenza della menopausa) e dei partecipanti di sesso maschile con partner potenzialmente fertili. Esempi di metodi contraccettivi adeguati sono dispositivo intrauterino, metodo di barriera (preservativo, diaframma), in associazione a gel spermicida, o astinenza totale. I contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili per le pazienti partecipanti allo studio. 8.Cute integra al punto dell'iniezione SC sulla coscia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Cancer related Criteria:1. Previous neoadjuvant or adjuvant breast cancer treatment with an approved or investigational anti-HER2 agent 2. History of other malignancy which could affect compliance with the protocol or interpretation of results. Patients with curatively treated carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma, and patients with other curatively-treated malignancies who have been disease-free for at least 5 years, are eligible. 3.Past history of ductal carcinoma in situ (DCIS) and/or lobular carcinoma in situ (LCIS) that has been treated with any systemic therapy OR with radiation therapy to the ipsilateral breast where invasive cancer subsequently develops. Patients who had their DCIS/LCIS treated with surgery only are allowed to enter the study. 4.Metastatic disease Haematological, Biochemical and Organ Function: 5.Inadequate bone marrow function (as indicated by any of the following): o Total white blood cell count (WBC) < 2,500 / mm3 (<2.5 x 109/L) o Absolute neutrophil count (ANC) < 1,500 / mm3 (< 1.5 x 109/L) o Platelets < 100,000 / mm3 (< 100 x 109/L) o Haemoglobin < 10 g/dL 6. Impaired hepatic function (as indicated by any of the following): o Serum total bilirubin > 1.5 x upper limit of normal (ULN) o Alanine amino transferase (ALT) and/or aspartate amino transferase (AST) >1.25 x ULN o Alkaline phosphatase (ALP) >2.5 x ULN 7. Impaired renal function, as indicated by serum creatinine > 1.5 x ULN Other Study Drug-related Exclusion Criteria: 8. Serious cardiac illness or medical conditions including but not confined to: o History of documented heart failure or systolic dysfunction (LVEF < 50%) o High-risk uncontrolled arrhythmias such as atrial tachycardia with a heart rate > 100/min at rest, significant ventricular arrhythmia (ventricular tachycardia) or higher-grade atrioventricular (AV) block (second degree AV-block Type 2 [Mobitz 2] or third degree AV-block) o Angina pectoris requiring anti-anginal medication o Clinically significant valvular heart disease o Evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG) o Poorly controlled hypertension, or history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy 9. Other concurrent serious diseases that may interfere with planned treatment including severe pulmonary conditions/illness 10.Prior maximum cumulative dose of doxorubicin >360 mg/m2 or maximum cumulative dose of epirubicin >720 mg/m2 or equivalent 11.Known hypersensitivity to trastuzumab, murine proteins, or excipients, or to the adhesive of the SC device 12.History of severe allergic or immunological reactions, e.g. difficult to control asthma. 13.Pregnancy or lactation 14.Unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol, as assessed by the investigator 15.Concurrent enrolment in another clinical trial using an investigational anti-cancer treatment, including hormonal therapy, bisphosphonate therapy and immunotherapy, within 28 days prior to the first dose of study treatment 16.Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to the first dose of study treatment or anticipated need for major surgery during the course of study treatment. Patients must be free of any clinically significant sequalae of prior surgery before they can receive their first dose of study treatment. 17.More than 12 weeks between the end of the last chemotherapy cycle and the first dose of study treatment, in case these treatments are initiated sequentially. This criterion does not apply to patients who are starting trastuzumab SC without previous or concurrent chemotherapy or concurrently with chemotherapy. 18.Current chronic daily treatment with corticosteroids (dose equivalent to or greater than 10 mg/day methylprednisolone), excluding inhaled steroids 19.Current peripheral neuropathy of grade 3 or greater per the NCI-CTCAE vers.4.0 |
| Criteri tumore correlati 1.Prec.trattamento neoadiuvante o adiuvante per ca mammario con agente anti-HER-2 approvato o sperimentale.2.Anamnesi di altra neoplasia che potrebbe compromettere compliance al prot. o interpretazione risultati.Eleggibili paz.con ca cervicale in situ o ca a cellule basali trattati con intento curativo e paz.con altre neoplasie trattate con intento curativo liberi da malattia da almeno 5 anni.Anamnesi di ca duttale in situ(DCIS)e/o ca lobulare in situ(LCIS)trattato con qualsiasi terapia sistemica oppure con radioterapia alla mammella ipsilaterale dove si è successivamente sviluppato il ca invasivo.Ingresso nello studio consentito solo a paz.con pregresso DCIS/LCIS trattato con sola chirurgia.4.Malattia metastatica Criteri ematologici, biochimici e correlati alla funzione d'organo 5.Funzione midollare inadeguata(come da uno dei seguenti valori): •Conta totale leucociti<2.500/mm3(2,5x109/l)•Conta assoluta neutrofili <1.500/mm3 (<1,5x109/l)•Piastrine < 100.000/mm3 (<100x109/l).•Emoglobina <10 g/dl 6.Compromissione della funzione epatica(come da uno dei seguenti valori:•Bilirubina sierica totale >1,5xlimite superiore della norma(ULN)•Alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi >1,25xULN •Fosfatasi alcalina >2,5xULN 7.Compromissione della funzione renale:creatinina sierica>1,5xULN Altri criteri di esclusione correlati al farmaco in studio 8.Gravi patologie cardiache o mediche,incluse a titolo esemplificativo ma non esaustivo le seguenti:•Anamnesi di insufficienza cardiaca o disfunzione sistolica(LVEF<50%)documentate.Aritmie incontrollate ad alto rischio,quali tachicardia atriale con frequenza cardiaca > 100/min a riposo, significativa aritmia ventricolare (tachicardia ventricolare)o blocco AV di grado più elevato (blocco AV di 2°di tipo 2[Mobitz 2]o blocco AV di 3°•Angina pectoris con necessità di terapia farmacologica antiangina•Valvulopatia cardiaca clinicamente significativa •Evidenza infarto transmurale all'ECG•Ipertensione non adeguatamente controllata, o anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva 9.Altre gravi patologie concomitanti che potrebbero interferire con il trattamento pianificato, incluse gravi pneumopatie 10.Prec.dose cumulativa massima di doxorubicina >360 mg/m2 o massima dose cumulativa di epirubicina >720mg/m2 o equivalente 11.Nota ipersensibilità a trastuzumab,proteine murine,eccipienti,oppure all'adesivo dispositivo SC 12.Anamnesi di gravi reazioni allergiche o immunologiche,ad es.asma difficile da controllare Criteri generali di esclusione 13.Gravidanza o allattamento 14.Incapacità o riluttanza ad attenersi ai requisiti del prot., secondo parere dello sperimentatore 15.Arruol.contestuale in altro studio clinico con uso di trattamento antitumorale sperimentale,incluse terapia ormonale,terapia con bifosfonati e immunoterapia, nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. 16.Procedura di chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti la 1°dose di trattamento in studio,oppure necessità prevedibile di ricorrere a un intervento di chirurgia maggiore durante il trattamento in studio. I paz. non devono presentare sequele clinicamente significative di precedenti interventi chirurgici prima di poter ricevere la prima dose del trattamento in studio. 17.Più di 12 settimane tra la conclusione dell'ultimo ciclo chemioterapico e la 1°dose del trattamento in studio, qualora tali trattamenti fossero avviati sequenzialmente. Tale criterio non si applica ai paz che iniziano la terapia con trastuzumab SC senza precedente o concomitante chemioterapia o contestualmente alla chemioterapia.18.Trattamento giornaliero cronico in atto concorticosteroidi(dose equival. a/>di10 mg/die di metilprednisolone, steroidi inalatori esclusi.19.Concomitante neuropatia periferica in atto di grado 3 o maggiore secondo Criteri(NCI-CTCAE) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety endpoints are the primary objectives in this study and will include: all AEs, Grade ≥3 AEs, SAEs, AEs leading to premature discontinuation of study treatment, AEs causing interruption of trastuzumab SC, cardiac AEs, CHF-related SAEs, premature withdrawals from study and study medication, exposure to treatment, laboratory parameters, LVEF, vital signs, ECG, weight, and ECOG performance status. |
| Gli endpoint di sicurezza rappresentano gli obiettivi primari di questo studio e includono: tutti gli AE, AE di grado ≥ 3, SAE, AE che determinano l'interruzione prematura del trattamento in studio, AE che causano l'interruzione di trastuzumab SC, AE cardiaci, AE correlati a ICC, ritiri prematuri dallo studio e dalla terapia con i farmaci in studio, esposizione al trattamento, parametri di laboratorio, LVEF, parametri vitali, ECG, peso e performance status ECOG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of the safety endpoints will take place when all patients have received 18 cycles of trastuzumab SC and have completed the Safety Follow-up assessments (4 weeks after their last dose of study treatment). |
| Un'analisi preliminare degli endpoint di DFS e OS sarà condotta al momento delle analisi di sicurezza primarie, ossia quando tutti i pazienti avranno ricevuto 18 cicli di trastuzumab SC e avranno completato le valutazioni di follow-up della sicurezza (4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento oggetto di studio). L'analisi finale di OS e DFS sarà condotta quando l'ultimo paziente sarà stato seguito per almeno 24 mesi dopo il suo ultimo trattamento in studio, oppure prima se sarà documentata una delle seguenti evenienze per tutti i pazienti trattati: revoca del consenso, perdita al follow-up o decesso |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary efficacy endpoints include DFS, OS (both cohorts) and patients' satisfaction with trastuzumab SC administration using the SID (Cohort B patients who went on to self administration only). |
| End-point secondari di efficacia: sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza complessiva in entrambe le coorti; soddisfazione del paziente nell'utilizzo di trastuzumab sottocute (SC) somministrato tramite dispositivo monouso (SID) (nella coorte B di pazienti, per quei pazienti che sono stati in grado di auto-somministrarsi il farmaco) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A preliminary analysis of DFS and OS will be undertaken at the time of the primary safety analysis, i.e. when all patients have received 18 cycles. |
| Un'analisi preliminare della sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza complessiva sarà eseguita al momento della analisi primaria di sicurezza (per esempio quando tutti i pazienti avranno ricevuto i 18 cicli di trattamento) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Patient satisfaction e Medical Care Utilization |
| Immunogenicità, soddisfazione del paziente, utilizzo delle risorse mediche |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 33 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 300 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Albania |
| Algeria |
| Argentina |
| Australia |
| Bahrain |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Croatia |
| Dominican Republic |
| Ecuador |
| Egypt |
| El Salvador |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| India |
| Indonesia |
| Korea, Republic of |
| Kuwait |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| Morocco |
| New Zealand |
| Pakistan |
| Panama |
| Peru |
| Philippines |
| Qatar |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Singapore |
| South Africa |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Trinidad and Tobago |
| Tunisia |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Arab Emirates |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
| Vietnam |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient last visit in the follow-up. The study will end when all patients have been followed for at least 24 months after their last study treatment, or earlier, if one of the following is documented for all treated patients: withdrawal from the study, loss to follow up or death. |
| LVLS nel follow-up. Lo studio terminerà quando tutti i pazienti saranno stati sottoposti a un follow-up di almeno 24 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento, o prima,in caso si verifichi per tutti i pazienti trattati:uscita dallo studi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 54 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 54 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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