| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced breast cancer (metastatic or locally recurrent) |
| Cáncer de mama avanzado (metastásico o localmente recurrente) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of pertuzumab in combination with trastuzumab and a taxane. |
| Evaluar la seguridad y tolerancia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y un taxano. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate pertuzumab in combination with trastuzumab and a taxane with respect to:
?Progression-free survival (PFS)
?Overall survival (OS)
?Overall response rate (ORR)
?Clinical benefit rate (CBR)
?Duration of response
?Time to response
?Quality of life (Functional Assessment of Cancer Therapy- Breast [FACT-B] questionnaire for female patients only). |
Los objetivos secundarios de este estudio son los siguientes:
?Evaluar pertuzumab en combinación con trastuzumab y un taxano con respecto a lo siguiente:
?Supervivencia libre de progresión (SLP)
?Supervivencia global (SG)
?Índice de respuesta global (IRG)
?Índice de beneficio clínico (IBC)
?Duración de la respuesta
?Tiempo hasta la respuesta
?Calidad de vida (evaluada mediante el cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast [FACT-B], que se aplicará sólo a las mujeres participantes en el estudio). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent approved by the relevant Institutional Review Board (IRB), or Independent Ethics Committee (IEC).
2. Male or female patients aged 18 years or over.
3. Histologically or cytologically confirmed and documented adenocarcinoma of the breast with metastatic or locally recurrent disease not amenable to curative resection.
4. HER2-positive (defined as either IHC 3+ or in situ hybridization [ISH] positive) as assessed by local laboratory on primary tumor and/or metastatic site if primary tumor not available (ISH positivity is defined as a ratio of 2.0 or greater for the number of HER2 gene copies to the number of signals for CEP17, or for single probe tests, a HER2 gene count greater than 4).
5. At least one measurable lesion and/or non-measurable disease evaluable according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (Appendix 5).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0, 1 or 2 (Appendix 3).
7. LVEF of at least 50%.
8. Negative serum pregnancy test in women of childbearing potential (WOCBP; premenopausal or less than 12 months of amenorrhea post-menopause, and who have not undergone surgical sterilization).
9. For WOCBP and male patients with partners of CBP who are sexually active, agreement to use a highly effective, non-hormonal form of contraception (such as surgical sterilization) or two effective forms of non-hormonal contraception (such as a barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly) during and for at least 6 months post-study treatment (refer to Section 4.5.2.1 for details).
10. Life expectancy of at least 12 weeks. |
1.Firmar el consentimiento informado por escrito, aprobado por el Consejo Institucional de Revisión (CIR) o Comité Ético Independiente (CEI) pertinente.
2.Ser varón o mujer y tener 18 años de edad o mayores.
3.Presentar adenocarcinoma de mama confirmado y documentado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica o localmente recurrente que no se pueda tratar con resección con intención curativa.
4.Estado HER2 positivo (definido por una puntuación 3+ en IHC o positividad en hibridación in situ [ISH]), determinado en el laboratorio local en el tumor primario y/o en una lesión metastásica, si no hubiese una muestra de tumor primario disponible (la positividad en ISH se define como una relación ? 2,0 del número de copias del gen HER2 al número de señales en CEP17, o en las pruebas en las que se emplea una sola sonda, un recuento del gen HER2 superior a 4).
5.Presentar, al menos, una lesión medible y/o enfermedad no medible que sea evaluable de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 (Anexo 5).
6.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (Anexo 3).
7.FEVI, al menos, 50%.
8.Las mujeres potencialmente fértiles (MPF; aquellas que sean premenopáusicas o postmenopáusicas con amenorrea desde hace menos de 12 meses y que no estén esterilizadas quirúrgicamente) deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero.
9.Las MPF y los pacientes masculinos con parejas femeninas potencialmente fértiles que sean sexualmente activos deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz (tal como esterilización quirúrgica) o dos métodos anticonceptivos no hormonales eficaces (tales como métodos de barrera conjuntamente con gel espermicida) durante el tratamiento del estudio y como mínimo, hasta 6 meses después de su terminación (para más detalles, consúltese la Sección 4.5.2.1).
10.Esperanza de vida de 12 semanas, como mínimo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous systemic non-hormonal anticancer therapy for the metastatic or locally recurrent disease.
2. Disease-free interval from completion of adjuvant or neoadjuvant systemic non-hormonal treatment to recurrence within 6 months.
3. Previous approved or investigative anti-HER2 agents in any breast cancer treatment setting, except trastuzumab and/or lapatinib in the adjuvant or neoadjuvant setting.
4. Disease progression while receiving trastuzumab and/or lapatinib in the adjuvant or neoadjuvant setting.
5. History of persistent Grade 2 or higher (National Cancer Institute [NCI]-Common Toxicity Criteria [CTC], Version 4.0) hematological toxicity resulting from previous adjuvant or neoadjuvant therapy.
6. Radiographic evidence of central nervous system (CNS) metastases as assessed by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI).
7. Current peripheral neuropathy of Grade 3 or greater (NCI-CTC, Version 4.0).
8. History of other malignancy within the last 5 years prior to 1st study drug administration (dosing), except for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma.
9. Serious uncontrolled concomitant disease that would contraindicate the use of any of the investigational drugs used in this study or that would put the patient at high risk for treatment-related complications.
10. Inadequate organ function, evidenced by the following laboratory results:
?Absolute neutrophil count <1,500 cells/mm3
?Platelet count <100,000 cells/mm3
?Hemoglobin <9 g/dL
?Total bilirubin greater than the upper limit of normal (ULN; unless the patient has documented Gilbert?s syndrome)
?Aspartate aminotransferase (AST [SGOT]) or alanine aminotransferase (ALT [SGPT]) >2.5 × ULN (> 5 × ULN in patients with liver metastases)
?Alkaline phosphatase levels > 2.5 × the ULN (> 5 × ULN in patients with liver metastases, or >10 × ULN in patients with bone metastases)
?Serum creatinine >2.0 mg/dL or 177 ?mol/L
?International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time or partial thromboplastin time (aPTT or PTT) >1.5 × ULN (unless on therapeutic anti-coagulation).
11. Uncontrolled hypertension (systolic >150 m m Hg and/or
diastolic >100 mm Hg) or clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease: cerebrovascular accident/stroke or myocardial infarction within 6 months prior to first study medication, unstable angina, congestive heart failure (CHF) of New York Heart Association (NYHA) Grade II or higher, or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
12. Current known infection with HIV, Hepatitis B virus, or Hepatitis C virus.
13. Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other disease requiring continuous oxygen therapy.
14. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to 1st study drug administration (dosing) or anticipation of need for major surgery during the course of study treatment.
15. Receipt of intravenous antibiotics for infection within 14 days prior to enrolment.
16. Current chronic daily treatment with corticosteroids (dose equivalent to or greater than 10 mg/day methylprednisolone), excluding inhaled steroids.
17. Known hypersensitivity to any of the study medications or to excipients of recombinant human or humanized antibodies.
18. History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to 1st study drug administration (dosing).
19. Assessed by the Investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol.
20. Concurrent participation in any interventional clinical trial. |
1.Administración previa de terapia anticancerosa no hormonal sistémica para la enfermedad metastásica o localmente recurrente.
2.Intervalo libre de enfermedad de 6 meses desde la terminación del tratamiento no hormonal sistémico adyuvante o no adyuvante hasta la recurrencia.
3.Administración previa de agentes anti-HER2 aprobados o en investigación, en cualquier entorno del tratamiento del cáncer de mama, exceptuando trastuzumab y/o lapatinib utilizados en el entorno neoadyuvante o adyuvante.
4.Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab y/o lapatinib en el entorno adyuvante o neoadyuvante.
5.Antecedentes de toxicidad hematológica de grado ?2 (de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Común [CTC] del National Cancer Institute [NCI], Versión 4.0) persistente, a consecuencia del tratamiento previo adyuvante o neoadyuvante.
6.Evidencia radiográfica de metástasis del sistema nervioso central (SNC) en la evaluación con tomografía computerizada (TAC) o resonancia magnética (RM).
7.Neuropatía periférica de grado ?3 (NCI-CTC, Versión 4.0) en la actualidad.
8.Antecedentes de otras neoplasias en los 5 años previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (tratamiento), exceptuando carcinoma in situ de cérvix o carcinoma basocelular.
9.Enfermedad concomitante grave, no controlada, para la cual estaría contraindicado el uso de cualquiera de los fármacos en investigación utilizados en este estudio o que implicaría para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
10.Función de órganos inadecuada, evidenciada por los resultados de laboratorio siguientes:
?Recuento absoluto de neutrófilos <1500 células/mm3.
?Recuento de plaquetas <100.000 células/mm3.
?Hemoglobina <9 g/dl.
?Bilirrubina total por encima del límite superior de normalidad (LSN) (a menos que el paciente presente síndrome de Gilbert documentado).
?AST (SGOT) o ALT (SGPT) >2,5 × LSN (> 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas).
?Concentraciones de fosfatasa alcalina > 2,5 × LSN (> 5 ×LSN en pacientes con metástasis hepáticas o >10 × LSN en pacientes con metástasis óseas).
?Creatinina sérica >2,0 mg/dl o 177 ?mol/l.
?Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >1,5 × LSN (a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante).
11.Hipertensión no controlada (sistólica >150 mm Hg y/o diastólica >100 mm Hg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado > II de la New York Heart Association (NYHA) o arritmias cardíacas graves que requieran medicación.
12.Infección confirmada por VIH, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C en la actualidad.
13.Disnea en reposo debida a complicaciones de la enfermedad neoplásica avanzada u otras enfermedades que requieran oxigenoterapia continua.
14.Pacientes sometidos a procedimientos de cirugía mayor o que hayan sufrido traumatismos significativos en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (tratamiento) o que previsiblemente deban someterse a un procedimiento de cirugía mayor en el transcurso del tratamiento del estudio.
15.Administración de antibióticos intravenosos para el tratamiento de infecciones en los 14 días previos a la inclusión en el estudio.
16.Tratamiento crónico diario con corticosteroides en la actualidad (con una dosis equivalente a ? 10 mg/día de metilprednisolona), exceptuando esteroides administrados por vía inhalatoria.
17.Hipersensibilidad confirmada a cualquiera de las medicaciones del estudio o a los excipientes de los anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
18.Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (tratamiento).
19.Pacientes que, en opinión del investigador, sean incapaces o no estén dispuestos a cumplir los requisitos del protocolo.
20.Participación simultánea en cualquier ensayo clínico intervencionista. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Assessment of safety and tolerability |
| Evaluar la seguridad y tolerancia |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
When all patients have been followed up for at least 12 months after the last patient receives last study treatment (defined as pertuzumab, trastuzumab and a taxane), unless they have been lost to follow up, withdrawn consent, or died, or if the study is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first.
In addition to final analysis, there will be three interim analyses for safety reporting and publication of safety and efficacy results, approximately after: 350, 700 and 1000 patients. |
| El estudio terminará cuando se haya realizado un seguimiento de todos los pacientes, como mínimo, hasta 12 meses después de que el último paciente haya recibido el último tratamiento del estudio (que se define como pertuzumab, trastuzumab o un taxano), a menos que se pierda el seguimiento de los pacientes o que éstos retiren su consentimiento o fallezcan o que el promotor decida terminar prematuramente el estudio, dependiendo de lo que ocurra antes.Además del análisis final, se realizarán tres análisis intermedios para la notificación de la seguridad y la publicación de los resultados de eficacia y seguridad, después de que se hayan incluido aproximadamente 350, 700 y 1000 pacientes en el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Analysis of efficacy |
| Análisis de la eficacia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
When all patients have been followed up for at least 12 months after the last patient receives last study treatment (defined as pertuzumab, trastuzumab and a taxane), unless they have been lost to follow up, withdrawn consent, or died, or if the study is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first.
In addition to final analysis, there will be three interim analyses for safety reporting and publication of safety and efficacy results, approximately after: 350, 700 and 1000 patients. |
| El estudio terminará cuando se haya realizado un seguimiento de todos los pacientes, como mínimo, hasta 12 meses después de que el último paciente haya recibido el último tratamiento del estudio (que se define como pertuzumab, trastuzumab o un taxano), a menos que se pierda el seguimiento de los pacientes o que éstos retiren su consentimiento o fallezcan o que el promotor decida terminar prematuramente el estudio, dependiendo de lo que ocurra antes.Además del análisis final, se realizarán tres análisis intermedios para la notificación de la seguridad y la publicación de los resultados de eficacia y seguridad, después de que se hayan incluido aproximadamente 350, 700 y 1000 pacientes en el estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 55 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 231 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Algeria |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Egypt |
| India |
| Indonesia |
| Israel |
| Japan |
| Kuwait |
| Lebanon |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| Qatar |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| Singapore |
| Turkey |
| United Arab Emirates |
| Uruguay |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all patients have been followed up for at least 12 months after the last patient receives last study treatment (defined as pertuzumab, trastuzumab and a taxane), unless they have been lost to follow up, withdrawn consent, or died, or if the study is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first. |
| El estudio terminará cuando se haya realizado un seguimiento de todos los pacientes, como mínimo, hasta 12 meses después de que el último paciente haya recibido el último tratamiento del estudio (que se define como pertuzumab, trastuzumab o un taxano), a menos que se pierda el seguimiento de los pacientes o que éstos retiren su consentimiento o fallezcan o que el promotor decida terminar prematuramente el estudio, dependiendo de lo que ocurra antes. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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