Clinical Trial Results:
Comparison of Single versus Repeat Doses of AM-101 in the Treatment of Acute Inner Ear Tinnitus (TACTT1)
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Summary
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EudraCT number |
2011-005384-24 |
Trial protocol |
BE DE |
Global end of trial date |
21 May 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Jul 2016
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First version publication date |
27 Jul 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AM-101-CL-10-02
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01270282 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Auris Medical AG
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Sponsor organisation address |
Falknerstr. 4, Basel, Switzerland, 4001
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Public contact |
Thomas Meyer, Auris Medical AG, +41 61 201 13 50, ear@aurismedical.com
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Scientific contact |
Thomas Meyer, Auris Medical AG, +41 61 201 13 50, ear@aurismedical.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Jul 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 May 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 May 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary objective: The primary objective of the trial was the evaluation of the appropriate dosing regimen for intratympanic (i.t.) AM-101 injections in the treatment of acute inner ear tinnitus.
Secondary objectives: The secondary objectives of the trial were (a) the further assessment of the safety and local tolerance of i.t. administered AM-101, and (b) the further evaluation of AM-101’s biodistribution.
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Protection of trial subjects |
This Clinical Trial was conducted in accordance with the study protocol, the International Conference on Harmonisation (ICH) harmonized tripartite guideline on Good Clinical Practices (GCP) (E6), as well as Food and Drug Administration (FDA) regulations for investigational new drugs outlined in 21 CFR, Section 312, 50 and 56, and the ethical principles outlined in the Declaration of Helsinki dated 1989 (US sites), respectively in their most current version.
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Background therapy |
N/A | ||
Evidence for comparator |
N/A | ||
Actual start date of recruitment |
09 Feb 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 16
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Worldwide total number of subjects |
85
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EEA total number of subjects |
46
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
85
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This was a Phase IIa, randomised, multi centre, double-blind, placebo-controlled dose-finding, efficacy, tolerability, safety, and pharmacokinetic study of AM-101 in the treatment of subjects with acute inner ear tinnitus (6 US and 9 EU sites). Eligible subjects were to have an onset of tinnitus no longer than 3 months prior to study start. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Main inclusion criteria were: Persistent tinnitus (unilateral or bilateral) following AAT, acute OM, middle ear surgery or inner ear barotrauma with onset up to 3 months ago, documented by medical report; Age from 18 - 65 years. A total of 87 patients were screened. Of these, 85 were randomised. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Whole study period (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The Sponsor, Investigators as well as the subjects were blinded regarding the dose administered during the study. In particular, the gel formulation was of the same appearance for AM-101 than the Placebo and revealed no differences during or following injection, neither to the Investigator, nor to the subject.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AM-101 0.81 mg/mL gel (single) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Single intratympanic administration of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Esketamine hydrochloride gel
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Investigational medicinal product code |
AM-101
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Gel for injection
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Routes of administration |
Intratympanic use
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Dosage and administration details |
Single intratympanic administration of AM-101 0.81 mg/mL (0.25 mL). In case of bilateral tinnitus, both ears were treated.
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Arm title
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Placebo (single) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Single intratympanic administration of placebo gel at D0. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo gel
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Investigational medicinal product code |
Placebo
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Gel for injection
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Routes of administration |
Intratympanic use
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Dosage and administration details |
Single intratympanic administration of AM-101 0 mg/mL (0.25 mL). In case of bilateral tinnitus, both ears were treated.
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Arm title
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AM-101 0.81 mg/mL gel (triple) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Triple intratympanic administration over 2 weeks of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0, D7, D14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Esketamine hydrochloride gel
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Investigational medicinal product code |
AM-101
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Gel for injection
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Routes of administration |
Intratympanic use
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Dosage and administration details |
Triple intratympanic administration of AM-101 0.81 mg/mL (0.25 mL). In case of bilateral tinnitus, both ears were treated.
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Arm title
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Placebo (triple) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Triple intratympanic administration over 2 weeks of placebo gel at D0, D7, D14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo gel
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Investigational medicinal product code |
Placebo
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Gel for injection
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Routes of administration |
Intratympanic use
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Dosage and administration details |
Triple intratympanic administration of AM-101 0 mg/mL (0.25 mL). In case of bilateral tinnitus, both ears were treated.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AM-101 0.81 mg/mL gel (single)
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Reporting group description |
Single intratympanic administration of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (single)
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Reporting group description |
Single intratympanic administration of placebo gel at D0. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AM-101 0.81 mg/mL gel (triple)
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Reporting group description |
Triple intratympanic administration over 2 weeks of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0, D7, D14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (triple)
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Reporting group description |
Triple intratympanic administration over 2 weeks of placebo gel at D0, D7, D14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Valid for Efficacy
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Major protocol violators have been excluded. 66 subjects were included in the Valid for Efficacy set (VfE), of whom
44 received AM-101 and 22 Placebo.
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Subject analysis set title |
Valid for Safety
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
84 of 85 subjects received study medication. The Valid for Safety set (VfS) comprised 84 subjects, of whom 57 received AM-101 and 27 Placebo.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
AM-101 0.81 mg/mL gel (single)
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Reporting group description |
Single intratympanic administration of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0 | ||
Reporting group title |
Placebo (single)
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Reporting group description |
Single intratympanic administration of placebo gel at D0. | ||
Reporting group title |
AM-101 0.81 mg/mL gel (triple)
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Reporting group description |
Triple intratympanic administration over 2 weeks of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0, D7, D14 | ||
Reporting group title |
Placebo (triple)
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Reporting group description |
Triple intratympanic administration over 2 weeks of placebo gel at D0, D7, D14 | ||
Subject analysis set title |
Valid for Efficacy
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Major protocol violators have been excluded. 66 subjects were included in the Valid for Efficacy set (VfE), of whom
44 received AM-101 and 22 Placebo.
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Subject analysis set title |
Valid for Safety
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
84 of 85 subjects received study medication. The Valid for Safety set (VfS) comprised 84 subjects, of whom 57 received AM-101 and 27 Placebo.
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End point title |
Efficacy: TLQ improvement from baseline to FUV3 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The primary efficacy outcome was the absolute improvement in tinnitus loudness (TLQ) by magnitude estimation from Baseline (TV1) to 90 days following the last injection (FUV3), i.e. TLQ(TV1)-TLQ(FUV3). Analysis was performed on valid for efficacy data set.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (TV1) up to end of study (FUV3)
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| Notes [1] - pooled placebo (n=22) data set used for analysis, subjects analyzed in single group (n=43) [2] - pooled placebo (n=22) data set used for analysis, subjects analyzed in triple group (n=45) |
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Statistical analysis title |
Improvement in tinnitus loudness from baseline | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
AM-101 0.81 mg/mL gel (single) v Placebo (single) v AM-101 0.81 mg/mL gel (triple) v Placebo (triple)
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Number of subjects included in analysis |
66
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.084 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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| Notes [3] - ANCOVA model for the trend in group means for pooled placebo, single-dose AM-101 and triple-dose AM-101 |
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End point title |
Safety: Incidence of change in hearing threshold ≥ 15 dB from Baseline (TV1) to FUV2 | |||||||||||||||
End point description |
Change in hearing threshold ≥ 15 dB from Baseline (TV1) to FUV2 at the average of two contiguous test frequencies in the treated ear.
No statistics computed for triple treatment comparison, because row or column sum is zero.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From baseline (TV1) to FUV2
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Statistical analysis title |
Single treatment | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Statistical analysis if Placebo vs. AM-101 treatment was statistically significant different.
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Comparison groups |
AM-101 0.81 mg/mL gel (single) v Placebo (single)
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Number of subjects included in analysis |
35
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | |||||||||||||||
P-value |
= 1 | |||||||||||||||
Method |
Fisher exact | |||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
PK: Maximum plasma drug concentration level (Cmax) - Esketamine [4] | ||||||||
End point description |
The maximum plasma concentration (Cmax) for each subject was derived directly from their plasma concentration-time profiles.
In 11 of 11 subjects concentrations of Esketamine were found at or above the lower limit of quantitation (LLOQ) of 0.1 ng/mL. Therefore the samples of 11 patients
could be included in the pharmacokinetic (PK) analysis.
Statistics N/A - Standard PK analysis methods were used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Sampling at treatment visit (TV) 1 prior to and 15, 30, 45, 60, 180, and 360 minutes after treatment of the (first) ear.
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| Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Of 18 subjects in single dose arms, 11 subjects received AM-101. The samples of the 11 AM-101 dosed subjects were used for PK analysis. |
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| Notes [5] - See description in Cmax - Esketamine |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK: Time to maximum plasma concentration (Tmax) - Esketamine [6] | ||||||||
End point description |
The time to maximum plasma drug concentration was derived directly from the patient's plasma concentration-time profile.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Sampling at treatment visit (TV) 1 prior to and 15, 30, 45, 60, 180, and 360 minutes after treatment of the (first) ear.
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||||||||
| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Of 18 subjects in single dose arms, 11 subjects received AM-101. The samples of the 11 AM-101 dosed subjects were used for PK analysis. |
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| Notes [7] - See description in Cmax - Esketamine |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK: Area under the plasma concentration-time curve - Esketamine [8] | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Sampling at treatment visit (TV) 1 prior to and 15, 30, 45, 60, 180, and 360 minutes after treatment of the (first) ear.
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| Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Of 18 subjects in single dose arms, 11 subjects received AM-101. The samples of the 11 AM-101 dosed subjects were used for PK analysis. |
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| Notes [9] - See description in Cmax - Esketamine |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK: Maximum plasma drug concentration level (Cmax) - S-Norketamine [10] | ||||||||
End point description |
The maximum plasma concentration (Cmax) for each subject was derived directly from their plasma concentration-time profiles.
Concentrations of (S)-Norketamine could be quantified above the lower limit of quantification (LLOQ) of 0.1 ng/mL only in 9 of 11 subjects; Concentrations were all below 30 ng/mL.
Statistics N/A - Standard PK analysis methods were used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Sampling at treatment visit (TV) 1 prior to and 15, 30, 45, 60, 180, and 360 minutes after treatment of the (first) ear.
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| Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Of 18 subjects in single dose arms, 11 subjects received AM-101. The samples of the 11 AM-101 dosed subjects were used for PK analysis. |
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| Notes [11] - See description in Cmax - (S)-Norketamine |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK: Time to maximum plasma concentration (Tmax) - S-Norketamine [12] | ||||||||
End point description |
The time to maximum plasma drug concentration was derived directly from the patient's plasma concentration-time profile.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Sampling at treatment visit (TV) 1 prior to and 15, 30, 45, 60, 180, and 360 minutes after treatment of the (first) ear.
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| Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Of 18 subjects in single dose arms, 11 subjects received AM-101. The samples of the 11 AM-101 dosed subjects were used for PK analysis. |
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| Notes [13] - See description in Cmax - (S)-Norketamine |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
PK: Area under the plasma concentration-time curve - S-Norketamine [14] | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Sampling at treatment visit (TV) 1 prior to and 15, 30, 45, 60, 180, and 360 minutes after treatment of the (first) ear.
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| Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Of 18 subjects in single dose arms, 11 subjects received AM-101. The samples of the 11 AM-101 dosed subjects were used for PK analysis. |
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| Notes [15] - See description in Cmax - (S)-Norketamine |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From baseline to end of study at all visits.
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Adverse event reporting additional description |
Assessed by investigator at all visits.
The occurrence of a treatment emergent adverse event in the same subject more than once was counted only once for non-serious adverse events.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (single)
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Reporting group description |
Single administration of placebo gel at D0. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AM-101 0.81 mg/mL gel (single)
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Reporting group description |
Single administration of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (triple)
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Reporting group description |
Triple administration over 2 weeks of placebo gel at D0, D7, D14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AM-101 0.81 mg/mL gel (triple)
|
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Reporting group description |
Triple administration over 2 weeks of AM-101 0.81 mg/mL gel at D0, D7, D14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2.4% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Nov 2011 |
- Change of primary efficacy variable from MML to TLQ to take into account results from study AM-101-CL-08-01 and preliminary results from study AM-101-CL-10-01.
- Elimination of MML ≥ 5 dB (SL) as inclusion criterion to reflect relegation of MML from primary to secondary efficacy endpoint. Correspondingly, also exclusion criterion "Tinnitus that is not completely maskable" was removed.
- Increase of sample size from 36 to 72 to reflect change in primary endpoint.
- Addition of THI-12 questionnaire and 3 specific sleep impact questions as secondary efficacy outcome variables.
- Exclusion of cases of ISSNHL-related tinnitus due to lack of clear efficacy in study AM-101-CL-08-01. Examinations specifically required for ISSNHL subjects, i.e. speech audiometry and auditory brainstem response, were removed.
- Change in dose regimen for Cohort 2 from 3 doses over 3 consecutive days to 3 doses over 2 weeks to evaluate an additional / other dose regimen than applied in study AM-101-CL-08-01. The study duration for Cohort 2 was extended from 90 to 104 (= 90 + 14) days.
- Addition of Belgium, Poland, and Germany as study countries with Auris Medical AG as Sponsor for European sites. |
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26 Apr 2012 |
- Removal of blood sampling for PK analysis in Cohort 2 as redundant based on reassessment of known PK data.
- Phone contact with subjects added at Day 60 to better collect possible AEs between FUV2 and FUV3. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
