| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Homozygous Familial Hypercholesterolemia |
| Hipercolesterolemia familiar homocigota |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypercholesterolemia (high cholesterol), familial |
| Hipercolesterolemia (colesterol alto) familiar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057100 |
| E.1.2 | Term | Homozygous familial hypercholesterolaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the safety and tolerability of long-term administration of AMG 145 among patients with severe familial hypercholesterolemia |
| Describir la seguridad y la tolerabilidad de la administración a largo plazo de AMG 145 entre sujetos con hipercolesterolemia familiar grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize the durable efficacy of long-term administration of AMG 145 as assessed by low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), apolipoprotein B (ApoB), total cholesterol/HDL-C ratio, and
ApoB/Apolipoprotein A-1 (ApoA1) ratio and response of LDL-C reduction (15% or greater) in subjects with severe familial hypercholesterolemia |
| Caracterizar la eficacia de la administración a largo plazo de AMG 145 evaluada mediante el colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y el colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL), la apolipoproteína B (ApoB), la relación colesterol total/C-HDL y la relación ApoB/apolipoproteína A-1 (ApoA1), así como en la respuesta de reducción del C-LDL (15% o mayor) en sujetos con hipercolesterolemia familiar grave. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Subjects participating in the apheresis substudy will complete a separate informed consent. The apheresis substudy will provide additional information for treatment with AMG 145 in this grevious patient population. Approximately 10 subjects will participate in the substudy. Subjects in the substudy will be required to visit the study site for additional blood draws and assessments. Fasting lipids, PCSK9, PK, vital signs, concomitant medication changes, and adverse events will be evaluated and will include a total of 17 additional visits during the study. Apheresis subjects must have their apheresis schedule aligned with the Q2W dosing of AMG 145. |
| Los sujetos que participen en el subestudio de aféresis deberán rellenar un consentimiento informado específico. El estudio de aféresis proporcionará información adicional para el tratamiento con AMG 145 en esta población de pacientes graves. En el subestudio participarán aproximadamente 10 sujetos. Los sujetos del subestudio deberán acudir al centro del estudio para someterse a extracciones de sangre y evaluaciones. Se evaluarán los cambios en los lípidos en ayunas, la PCSK9, la PK, las constantes vitales y la medicación concomitante, así como los acontecimientos adversos, y se añadirá un total de 17 visitas adicionales durante el estudio. Los sujetos con aféresis deben hacer coincidir su calendario de aféresis con la administración cada 2 semanas de AMG 145. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects will be eligible for the study if they:
- Completed study 20110233 or another qualifying Amgen parent protocol, did not experience a treatment related serious adverse event that led to IP discontinuation, and are still taking investigational product at the end of the study, or
- Have severe familial hypercholesterolemia due to genetic causes (beyond LDL receptor mutations), such as PCSK9 gain of function mutations, as evidenced by genetic or functional evidence and have not participated in a parent protocol. Eligibility must be approved by Amgen?s medical monitor, or
- Have a diagnosis of homozygous familial hypercholesterolemia and are ineligible to meet inclusion criteria for another AMG 145 protocol (for example, patients actively receiving apheresis). Eligibility must be approved by Amgen?s medical monitor, or
- Have a diagnosis of homozygous familial hypercholesterolemiaand are eligible to participate in study 20110233 but study 20110233 has closed. As stated in protocol 20110233, the diagnosis of homozygous familial hypercholesterolemia will be based on genetic confirmation or a clinical diagnosis based on a history of an untreated LDL cholesterol concentration greater than 500 mg/dL (13 mmol/L) together with either xanthoma before 10 years of age or evidence of heterozygous familial hypercholesterolemia in both parents.
Non-parent study subjects that meet inclusion criteria 4.1.2, 4.1.3, or 4.1.4 must also meet all of the following inclusion criteria:
- Are male or female ? 12 to ? 80 years of age
- Are on a stable low-fat diet and taking pre-existing lipid-lowering therapies (such as statins, cholesterol-absorption inhibitors, bile-acid sequestrants or nicotinic acid, or combinations thereof) for at least 4 weeks, with fasting central lab LDL cholesterol concentration and meet the following LDL-C values based on risk factor status (NCEP ATPIII risk categories Grundy et al, 2004):
- > 100 mg/dL (2.6 mmol/L) for subjects with diagnosed CHD or CHD risk equivalent (includes clinical manifestations of noncoronary forms of atherosclerotic disease [peripheral arterial disease, abdominal aortic aneurysm, and carotid artery disease], diabetes, and 2+ risk factors with 10-year risk for hard CHD >20%). Risk factors include cigarette smoking, hypertension (BP ? 140/90 mm Hg or on antihypertensive medication), low HDL cholesterol (< 40 mg/dL), family history of premature CHD (CHD in male first-degree relative < 55 years of age; CHD in female first-degree relative < 65 years of age), and age (men ? 45 years; women ? 55 years) or
- > 130 mg/dL (3.4 mmol/L) for subjects without diagnosed CHD or CHD risk equivalent or
- There is No LDL-C entry requirement for apheresis patients - because their LDL-C values fluctuate and may not be representative of their overall LDL-C burden.
- Fasting triglycerides ? 400 mg/dL (4.5 mmol/L) by central laboratory at screening
- Bodyweight of 40 kg or greater at screening |
Los sujetos serán elegibles para el estudio si:
-Completan el estudio 20110233 u otro protocolo original de Amgen que cumpla los requisitos, no experimentan ningún acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento que cause la interrupción del PI y todavía están recibiendo el producto en investigación al finalizar el estudio, o
-Tienen hipercolesterolemia familiar grave debida a causas genéticas (más allá de las mutaciones del receptor de la LDL), como las mutaciones con ganancia de función en la PCSK9, demostradas mediante pruebas genéticas o funcionales y no han participado en un protocolo original. La elegibilidad debe ser aprobada por el monitor médico de Amgen, o
-Tienen un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica y no son elegibles para cumplir los criterios de inclusión de otro protocolo de AMG 145 (por ejemplo, sujetos que reciben aféresis de forma activa). La elegibilidad debe ser aprobada por el monitor médico de Amgen, o
-Tienen un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica y son elegibles para participar en el estudio 20110233 pero dicho estudio se ha cerrado. Tal como se establece en el protocolo 20110233, el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica se basará en la confirmación genética o un diagnóstico clínico basado en una historia clínica de concentración de colesterol LDL no tratada mayor de 500 mg/dL (13 mmol/L) y un xantoma antes de los 10 años de edad o evidencia de hipercolesterolemia familiar heterocigótica en ambos padres.
Los sujetos que no proceden de un estudio original que cumplan los criterios de inclusión 4.1.2, 4.1.3 o 4.1.4 también deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes:
-Ser hombre o mujer de ? 12 a ? 80 años de edad.
-Mantener estables una dieta baja en grasas y la administración de los tratamientos hipolipemiantes previos (como estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, secuestradores de ácidos biliares, ácido nicotínico o combinaciones de estos) durante al menos 4 semanas, con una concentración de colesterol LDL en ayunas del laboratorio central y cumplir los valores de C-LDL siguientes basados en el estado del factor de riesgo (categorías de riesgo NCEP-ATP III; Grundy et al, 2004):
? ? 100 mg/dL (2,6 mmol/L) para los sujetos con diagnóstico de CC o riesgo equivalente al de la CC (incluye manifestaciones clínicas de formas no coronarias de la enfermedad aterosclerótica [enfermedad arterial periférica, aneurisma aórtico abdominal y arteriopatía de la carótida], diabetes y 2 o más factores de riesgo con un riesgo a los 10 años de "eventos duros" de CC > 20%). Entre los factores de riesgo se incluyen el tabaquismo, la hipertensión (PA ? 140/90 mmHg o con medicación antihipertensiva), colesterol HDL bajo (< 40 mg/dL), antecedentes familiares de CC prematura (CC en familiar hombre de primer grado < 55 años de edad; CC en familiar mujer de primer grado < 65 años de edad), y edad (hombres ?45 años; mujeres ? 55 años) o
? ? 130 mg/dL (3,4 mmol/L) en sujetos sin diagnóstico de CC ni riesgo equivalente al de la CC o
? No existe ningún requisito de entrada para el C-LDL para los sujetos con aféresis porque sus valores de C-LDL fluctúan y es posible que no sean representativos de su carga global de C-LDL.
-Triglicéridos en ayunas ? 400 mg/dL (4,5 mmol/L), determinados en el laboratorio central.
-Peso corporal de 40 kg o más en la selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
All subjects will be ineligible for the study if they fulfill any of the following criteria:
- Female subject is not willing to use at least one highly effective method of birth control during treatment and for an additional 15 weeks after the end of treatment unless subject is sterilized or postmenopausal;
- Menopause is defined as 12 months of spontaneous and continuous amenorrhea in a female ? 55 years old or 12 months of spontaneous and continuous amenorrhea with a follicle-stimulating hormone level > 40 IU/L (or according to the definition of "postmenopausal range" for the laboratory involved) in a female < 55 years old unless the subject has undergone bilateral oophorectomy?
-Highly effective methods of birth control include abstinence, birth control pills, shots, implants, or patches, intrauterine devices (IUDs), sexual activity with a male partner who has had a vasectomy, condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) used with spermicide.
- Subject is pregnant or breast feeding, or might become pregnant during treatment and/or within 15 weeks after the end of treatment
- Unreliability as a study participant based on the investigator's (or designee?s) knowledge of the subject (eg, inability or unwillingness to adhere to the protocol)
- Experienced a treatment related serious adverse event that led to IP discontinuation in the AMG 145 parent protocol
- Disorder that would interfere with understanding and giving informed consent or compliance with protocol requirements
- Have an unstable medical condition, in the judgment of the investigator.
- Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s).
In addition, all subjects that undergo screening procedures will be ineligible for the study if they fulfill any of the following criteria:
- Use of Mipomersen within 5 months of screening
- NYHA III or IV heart failure, or last known left ventricular ejection fraction < 30%
- Uncontrolled serious cardiac arrhythmia defined as recurrent and highly symptomatic ventricular tachycardia, atrial fibrillation with rapid ventricular response, or supraventricular tachycardia that are not controlled by medications, in the past 3 months prior to screening
- Myocardial infarction, unstable angina, percutaneous coronary intervention (PCI), coronary artery bypass graft (CABG) or stroke within 3 months prior to screening
- Planned cardiac surgery or revascularization within 20 weeks of screening
- Uncontrolled hypertension defined as sitting systolic blood pressure (SBP) > 180 mmHg or diastolic BP (DBP) > 110 mmHg, confirmed with repeat measurement
- Subject requires uptitration of their current statin dose within 4 weeks of screening (these subjects can be uptitrated and rescreened one month later)
- Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at screening
- Active liver disease or hepatic dysfunction, defined as aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 3 times the ULN as determined by central laboratory analysis at screening
- Unexplained CK > 5 times the ULN at screening, confirmed by a repeat measurement at least 1 week apart
- Known active infection or major hematologic, renal, metabolic, gastrointestinal or endocrine dysfunction in the judgment of the investigator
- Diagnosis of deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months prior to screening
- History of malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in situ carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate carcinoma)
- Subject has previously received a non-AMG 145 investigational therapy to inhibit PCSK9
- Currently enrolled in a non-AMG 145 investigational device or drug study, or less than 30 days since ending a non-AMG 145 investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s) |
Los sujetos no serán elegibles para el estudio si cumplen cualquiera de los criterios siguientes:
-Mujer que no está dispuesta a utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante las 15 semanas posteriores al final del tratamiento, salvo que sea posmenopáusica o estéril.
? La menopausia se define como 12 meses seguidos de amenorrea espontánea en una mujer ? 55 años o 12 meses seguidos de amenorrea espontánea con un nivel de hormona folículoestimulante > 40 UI/L (o según la definición de "intervalo posmenopáusico" del laboratorio en cuestión) en una mujer de < 55 años a menos que haya sido sometida a una ovariectomía bilateral.
? Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen abstinencia, píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes o parches, dispositivos intrauterinos (DIU), actividad sexual con un hombre que se haya sometido a una vasectomía, preservativos o dispositivos oclusivos (diafragma o capuchón cervical/en bóveda) utilizados con espermicida.
-Mujer embarazada o en período de lactancia, o que pueda quedarse embarazada durante el tratamiento y/o en las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento.
-Falta de fiabilidad como participante del estudio según los conocimientos del investigador (o persona designada) sobre el sujeto (p. ej., incapacidad o falta de voluntad de seguir el protocolo).
-Ha experimentado un acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento que ha causado la interrupción del PI en el protocolo original de AMG 145.
-Trastorno que pueda interferir a la hora de que el sujeto comprenda y dé el consentimiento informado o en el cumplimiento de los requisitos del protocolo.
-Presenta un cuadro médico inestable según el criterio del investigador.
-Que esté actualmente incluido en otro estudio de investigación de un fármaco o dispositivo, que hayan pasado menos de 30 días desde la finalización de otros estudios de investigación de fármacos o dispositivos, o que esté recibiendo otros agentes en investigación.
-Uso de Mipomersen en los 5 meses anteriores a la selección.
I-nsuficiencia cardíaca en clase III ó IV de la NYHA o la última fracción de eyección ventricular izquierda conocida < 30%.
-Arritmia cardíaca grave no controlada definida como taquicardia ventricular recurrente y altamente sintomática, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o taquicardia supraventricular que no se controla con medicamentos, en los últimos 3 meses antes de la selección.
-Infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea (ICP), injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) o infarto cerebral en los 3 meses previos a la selección.
-Revascularización o cirugía cardíaca planificadas en las 20 semanas previas a la selección.
-Hipertensión incontrolada definida como presión arterial sistólica en reposo (PAS) > 180 mmHg o PA diastólica (PAD) > 110 mmHg, confirmada con mediciones repetidas.
-Sujetos que necesiten un ajuste ascendente de su dosis de estatina actual en las 4 semanas anteriores a la selección (tras el ajuste ascendente de la dosis estos sujetos pueden ser reseleccionados al cabo de un mes).
-Insuficiencia renal grave o moderada, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 en la selección.
-Enfermedad hepática activa o disfunción hepática, definida por aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el LSN, determinadas en el análisis del laboratorio central en la selección.
-CK > 5 veces el LSN inexplicable en la selección, confirmada mediante mediciones repetidas con 1 semana de separación como mínimo.
-Infección activa conocida o disfunción importante hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal o endocrina a criterio del investigador.
-Diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los 3 meses previos a la selección.
-Antecedentes de tumor maligno (excepto cáncer de piel no melanomatoso, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal de mama in situ o carcinoma de próstata en estadio 1).
-El sujeto ha recibido previamente un tratamiento en investigación distinto de AMG 145 para inhibir la PCSK9.
-Que esté actualmente incluido en un estudio de investigación de un dispositivo o fármaco distinto de AMG 145, que hayan pasado menos de 30 días desde la finalización de un estudio de investigación de dispositivos o fármacos distintos de AMG 145, o que esté recibiendo otros agentes en investigación.
-Sensibilidad conocida a alguno de los productos que se administrarán durante la dosificación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Subject incidence of treatment emergent adverse events. |
| Incidencia de acontecimientos adversos derivados del tratamiento en los sujetos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 24 Q4W, at interval visits (week 16 and 20) and quaterly after week 24 until EoS |
| Desde el valor basal semana 24 Q4W, |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Percent change in LDL-C from baseline at each scheduled visit
? Percent change in non-HDL-C from baseline at each scheduled visit
? Percent change in ApoB from baseline at each scheduled visit
? Percent change in total cholesterol/HDL-C ratio from baseline at each scheduled visit
? Percent change in ApoB/ApoA1 ratio from baseline at each scheduled visit
? Response of LDL-C reduction of 15% or greater from baseline at each scheduled visit |
?Cambio porcentual en el C-LDL desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en el C-no-HDL desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en la ApoB desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 desde el valor basal en cada visita programada.
? Tasa de respuesta en sujetos con una reducción del C-LDL del 15% o mayor en la visita programada. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
? Percent change in LDL-C from baseline at each scheduled visit
? Percent change in non-HDL-C from baseline at each scheduled visit
? Percent change in ApoB from baseline at each scheduled visit
? Percent change in total cholesterol/HDL-C ratio from baseline at each scheduled visit
? Percent change in ApoB/ApoA1 ratio from baseline at each scheduled visit |
? Cambio porcentual en el C-LDL desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en el C-no-HDL desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en la ApoB desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL desde el valor basal en cada visita programada.
? Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 desde el valor basal en cada visita programada.
? Tasa de respuesta en sujetos con una reducción del C-LDL del 15% o mayor en la visita programada. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Greece |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| South Africa |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will continue for 5 years or until AMG 145 becomes commercially available, whichever is earlier. |
| El estudio tendrá una duración de 5 años o hasta que AMG 145 esté disponible en el mercado, lo que suceda antes. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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