| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis |
| Amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Systemic Light Chain (AL) Amyloidosis |
| Amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To determine whether dexamethasone plus MLN9708 improves hematologic response (PR + VGPR + CR) versus a physician?s choice of a chemotherapy regimen as selected from the list of offered treatment options in patients diagnosed with relapsed or refractory AL amyloidosis.
-To determine whether dexamethasone plus MLN9708 improves 2-year vital organ (that is, heart or kidney) deterioration and mortality rate versus a physician?s choice of a chemotherapy regimen as selected from the list of offered treatment options in
patients diagnosed with relapsed or refractory AL amyloidosis. Kidney deterioration is defined as progression to end-stage renal disease (ESRD) with the need for maintenance dialysis or renal transplantation. |
| -Determinar si la administración de dexametasona y MLN9708 mejora la respuesta hematológica (RP+RPMB+RC) en comparación con el tratamiento quimioterápico seleccionado por el médico (a partir de una lista de opciones terapéuticas disponibles), en pacientes diagnosticados con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria. -Determinar si la administración de dexametasona y MLN9708 mejora el deterioro de los órganos vitales (corazón o riñón) y la tasa de mortalidad al cabo de 2 años en comparación con el tratamiento quimioterápico seleccionado por el médico (a partir de una lista de opciones terapéuticas disponibles), en pacientes diagnosticados con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras recidivante o refractaria. El deterioro cardiaco se define como la necesidad de hospitalización por la presencia de insuficiencia cardiaca. El deterioro renal definido como la progresión a enfermedad renal terminal (ERT) que precise diálisis de mantenimiento o un trasplante renal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives:
-To determine OS
-To determine the complete hematologic response rate
The protocol provides details of further secondary objectives. |
Los principales objetivos secundarios son:
-Determinar la supervivencia global (SG).
-Determinar la tasa de respuesta hematológica completa (RC). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients 18 years or older.
2. Biopsy-proven diagnosis of AL amyloidosis according to the following standard criteria:
a. Histochemical diagnosis of amyloidosis, as based on tissue specimens with Congo
red staining with exhibition of an apple-green birefringence
b. If clinical and laboratory parameters insufficient to establish AL amyloidosis or in
cases of doubt, amyloid typing may be necessary (see Section 15.1)
3. Measurable disease as defined by serum differential free light chain concentration
(dFLC, difference between amyloid forming [involved] and nonamyloid forming
[uninvolved] free light chain [FLC]) ? 50 mg/L).
4. Objective, measurable major (cardiac or renal ) organ amyloid involvement as defined as follows (amyloid involvement of at least 1 required):
a. Cardiac involvement is defined as the presence of a mean left ventricular wall
thickness on echocardiogram greater than 12 mm in the absence of a history of
hypertension or valvular heart disease, or in the presence of unexplained low voltage
(< 0.5 mV) on the electrocardiogram
b. Renal involvement is defined as proteinuria (predominantly albumin) > 0.5 g/day in
a 24- hour urine collection
Note: Amyloid involvement of other organ systems is allowed, but not required.
5. Must be relapsed or refractory after 1 or 2 prior therapies.
For this protocol, relapsed is defined as PD documented more than 60 days after last
dose; refractory is defined as documented absence of hematologic response or
hematologic progression on or within 60 days after last dose of prior therapy.
a. Patient may not be refractory to proteasome inhibitor therapy
b. Given that the physician may select from an offered list of regimens to treat a
specific patient, the patient may be refractory to an agent/s listed within the list of offered treatment choices
c. Must have recovered (ie, ? Grade 1 toxicity or patient?s baseline status) from the reversible effects of prior therapy
d. If a patient has received a transplant as his/her first-line therapy, he/she must be
at least 3 months posttransplantation and recovered from the side effects of the
stem cell transplant6. Patient must meet criteria for 1 of the following AL Amyloidosis Risk Stages (as defined
by NT-proBNP cut off of < 332 pg/mL and troponin T cut-off of 0.035 ng/mL as
thresholds):
a. Stage 1: both NT-proBNP and troponin T under threshold
b. Stage 2: either NT-proBNP or troponin T [but not both] over threshold;
c. Stage 3: both NT-proBNP and troponin T over threshold (but NT-proBNP
< 8000 pg/mL)
7. ECOG Performance Status ? 2
8. Clinical laboratory values:
a. Absolute neutrophil count ? 1000/?L
b. Platelet count ?75,000/?L
c. Total bilirubin ? 1.5 x ULN
d. Alkaline phosphatase ? 5 x ULN,
e. ALT or AST ?3 x ULN
f. Calculated creatinine clearance ? 30 mL/min
9. Female patients who:
a. If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of
contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent
through 30 days after the last dose of study treatment, AND
b. Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
c. Agree to completely abstain from heterosexual intercourse
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status post vasectomy), who:
a. Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 4 months after the last dose of study drug, AND
b. Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
c. Agree to completely abstain from heterosexual intercourse
10. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. |
| 1.Pacientes ambos sexos ?18. 2.Diagnóstico amiloidosis de cadenas laterales (confirmado por biopsia), de acuerdo con los siguientes criterios estándar: a.Diagnóstico histoquímico de amiloidosis, determinado en especímenes de tejido teñidos con rojo Congo (presencia de birrefringencia verde-manzana). b. Si número insuficiente de parámetros clínicos y analíticos para determinar el diagnóstico de amiloidosis AL, o si dudas, quizá sea preciso realizar estudio de tipado de amiloidosis (apartado 15.1).3.Presencia de enfermedad mensurable, definida como concentración diferencial de cadenas ligeras libres [CLL] en suero (dCLL,diferencia entre CLL implicadas que forman depósitos amiloides, y no implicadas que no forman depósitos amiloides ?50mg/l).4.Presencia de afectación de órganos importantes (corazón o riñón) por amiloidosis, objetiva y medible, según se define a continuación (al menos se requiere la afectación por amiloidosis de 1 de los 2): a.Se considera que existe afectación cardiaca cuando en el ecocardiograma se determina que el grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo es >12mm, sin que el paciente tenga antecedentes de hipertensión o valvulopatía cardiaca, o en presencia de un voltaje inexplicablemente bajo (<0,5mV) en electrocardiograma. b.Se considera que existe afectación renal cuando paciente presenta proteinuira (predominantemente albúmina) > 0,5g/día, en orina de 24 horas. Nota: Se permite afectación por amiloidosis de otros sistemas orgánicos, aunque ello no constituye un requisito.5.Presentar enfermedad recidivante o refractaria tras haber recibido 1 o 2 tratamientos previos. En este protocolo ?recidivante? se define como la progresión de la enfermedad, documentada más de 60 días después de la última dosis; ?refractaria? se define como la ausencia de respuesta hematológica o la progresión hematológica (de forma documentada) en el transcurso de los 60 días posteriores a la última dosis del tratamiento previo a.El paciente no debe presentar resistencia a los tratamientos con inhibidores del proteasoma.b.Dado que el médico puede seleccionar el tratamiento para un paciente en particular de una lista de tratamientos disponibles, el paciente puede presentar resistencia a uno de los fármacos incluidos en la lista de opciones terapéuticas disponibles. c.Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos reversibles de los tratamientos previos (deben presentar toxicidad de grado ?1 o haber retornado a su situación basal).d.Si un paciente ha recibido trasplante como tratamiento de primera línea, deberán trancurrir al menos 3 meses desde el trasplante, y el paciente deberá haberse recuperado de los efectos secundarios asociados con el trasplante de células madre. 6.El paciente deberá satisfacer los criterios de 1 de las siguientes fases de riesgo de la amiloidosis de cadena ligera (de acuerdo con los siguientes valores liminares: NT-proBNP: <332pg/ml; troponina T:0,035ng/ml):a.Fase 1: tanto la concentración de NT-proBNP como la concentración de troponina T se sitúan por debajo de los valores liminares.b.Fase 2: Bien la concentración de troponina o la concentración de NT-proBNP [aunque no ambas] están por encima del valor liminar. c.Fase 3: tanto la concentración de NT-proBNP como la concentración de troponina T están por encima del valor liminar (aunque la concentración de NT-proBNP es < 8000pg/ml). 7.Categoría funcional ECOG ?2 8.Valores de análisis clínicos: a.Recuento absoluto de neutrófilos ?1000/µl. b.Recuento plaquetario ?75.000/µl c.Bilirrubina total ?1,5xLSN d.Fosfatasa alcalina ?5xLSN e.ALT o AST >3xLSN f.Aclaramiento calculado de creatinina ?30 ml/min 9.Pacientes femeninas: a.Si están en edad fértil, deberán estar de acuerdo en utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces (de forma simultánea), desde el momento en el que se firme el consentimiento informado, hasta el 30º día posterior a la última dosis del tratamiento del estudio, Y b.También deberán seguir las directrices de cualquier programa anticonceptivo específico del tratamiento, si corresponde, O c.Deberán abstenerse completamente de mantener relaciones heterosexuales. Pacientes varones, incluso aquellos sometidos a esterilización quirúrgica (que se hayan sometido a una vasectomía): a.Deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos de barrera eficaces, tanto durante el período de tratamiento del estudio como durante los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, Y b.También deberán seguir las directrices de cualquier programa anticonceptivo específico del tratamiento, si corresponde, O c.Deberán abstenerse completamente de mantener relaciones heterosexuales. 10.Proporcionar por escrito su consentimiento voluntario, antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención sanitaria habitual. Se hará saber al paciente que podrá retirar dicho consentimiento en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que pueda recibir posteriormente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Prospective patients will be excluded from this study if they meet ANY of the following
criteria:
1. Amyloidosis due to mutations of the transthyretin gene or presence of other
non-AL amyloidosis.
2. Female patients who are lactating, breastfeeding, or pregnant.
3. Medically documented cardiac syncope, uncompensated NYHA Class 3 or 4 congestive heart failure (Section 15.6), myocardial infarction within the previous 6 months, unstable angina pectoris, clinically significant repetitive ventricular arrhythmias despite antiarrhythmic treatment, or severe orthostatic hypotension or clinically important autonomic disease.
4. Clinically overt multiple myeloma, including monoclonal BM plasma cells ?10%
to ? 30%, and at least 1 of the following:
a. Bone lesions
b. Hypercalcemia, defined as a calcium of > 11 g/dL
5. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or GI procedure that could interfere with the oral
absorption or tolerance of treatment.
6. Requirement for other concomitant chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, or any ancillary therapy considered to be investigational or which would be considered as a treatment of AL amyloidosis. However, patients may be on chronic steroids (maximum dose 20 mg/day prednisone or equivalent [Section 15.7]) if they are being given for
disorders other than amyloidosis (eg, adrenal insufficiency, rheumatoid arthritis, etc.).
7. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens.
8. Ongoing or active infection, known HIV positive, known to be hepatitis B surface
antigen-positive or has known or suspected active hepatitis C infection.
9. Psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
10. Known allergy to boron, MLN9708, any of the study treatments, their analogues, or
excipients.
11. Systemic treatment with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John?s wort within 14 days before the first dose of study treatment. |
| 1.Presencia de amiloidosis debida a mutaciones del gen de la transtiretina o presencia de otro tipo de amiloidosis distinta a la amiloidosis AL.2.Mujeres que estén embarazadas o se encuentren en etapa de lactancia.3.Presencia médicamente documentada de síncope cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva descompensada (de clase 3 o 4 [NYHA]) ?apartado 15.6?, infarto de miocardio en el transcurso de los 6 meses previos, angina de pecho inestable, arritmias ventriculares repetitivas clínicamente significativas (a pesar de recibir tratamiento antiarrítmico) o hipotensión ortostática intensa o enfermedad neurovegetativa clínicamente importante.4.Presencia de mieloma múltiple clínicamente manifiesto, esto es, una concentración de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ? 10% y ? 30%, y al menos 1 de los siguientes criterios:a. Lesiones óseas.b. Hipercalcemia (concentración de calcio > 11 g/dl).5.Incapacidad para ingerir medicaciones orales, incapacidad o negativa a cumplir los requisitos relativos a la administración del fármaco, o procedimiento gastrointestinal que pueda interferir con la absorción oral o la tolerancia al tratamiento.6.Requerir la administración concomitante de otro tratamiento quimioterápico, inmunoterápico, radioterápico o cualquier otro tratamiento complementario en fase de investigación o para el tratamiento de la amiloidosis AL. Sin embargo, los pacientes pueden recibir tratamiento prolongado con esteroides (dosis máxima de 20 mg/día de prednisona o equivalente [apartado 15.7]), si estos se administran para trastornos distintos a la amiloidosis (por ejemplo, insuficiencia suprarrenal, artritis reumatoide, etc.).7.Presencia de comorbilidades sistémicas u otras enfermedades concomitantes intensas que, en opinión del investigador, hagan que no sea apropiado incluir al paciente en el estudio o interfieran significativamente con la correcta evaluación de la seguridad y toxicidad de los tratamientos prescritos.8.Infección en curso o activa, infección conocida por VIH, resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa por hepatitis C (conocida o sospechada).9.Presencia de enfermedad psiquiátrica o situación social que pueda limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.10.Alergia conocida al boro, MLN9708, cualquier de los tratamientos del estudio, sus análogos o excipientes. 11.Tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes del CYP3A (rifampina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o haber recibido Ginkgo biloba o hierba de San Juan en el transcurso de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-Overall hematologic (CR + VGPR + PR) response rate based on central laboratory results and the 2010 International Society of Amyloidosis (ISA) Consensus Criteria as evaluated by an Adjudication Committee (AC)
-2-year vital organ (that is, heart or kidney) deterioration and mortality rate. Cardiac deterioration is defined as the need for hospitalization for heart failure. Kidney deterioration is defined as progression to end-stage renal disease (ESRD) with the
need for maintenance dialysis or renal transplantation. Vital organ deterioration will be evaluated by an AC. |
-Tasa global de respuesta hematológica (RC + RPMB + RP), basándose en los resultados del laboratorio central y en los Criterios de Consenso de la Sociedad Internacional de Amiloidosis (ISA) de 2010, de acuerdo con la evaluación de un Comité de Validación (CV).
-Deterioro de los órganos vitales (esto es, el corazón o el riñón) y tasa de mortalidad al cabo de 2 años. El deterioro cardiaco se define como la necesidad de hospitalización por la presencia de insuficiencia cardiaca. El deterioro renal se define como la progresión a enfermedad renal terminal (ERT) que precise diálisis de mantenimiento o un trasplante renal. Un CV evaluará el deterioro de los órganos vitales. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As well as the timepoints provided, all the below are assessed at screening.
?Haematology-D1 & D14 of C1-C3, D1 every 3 cycles (Q3C) until PD, EOT
?Clinical Chemistry & vital signs-D1 all cycles until PD, EOT
?Urinalysis-EoT
?24h Urine Collection (Creatinine)-D1/C1, EOT
?Serum Cardiac Markers-D1/C2, D1/C3, D1/QC3 until PD; every 6wks in follow-up
?ECG-D1/C2, EOT
?Echocardiogram-D1/C3, D1/QC3 until PD, EOT, every 12wks in follow-up
?NYHA-D1/C2, D1/C3, D1 of subsequent cycles until PD, EOT, every 12wks in follow-up
?Serum albumin/calculated creatinine clearance & eGFR-D1/C3, D1 QC3 until PD, EOT, every 12wks in follow-up
?CT/MRI/alkaline phosphate/ALT-D1/C3, QC3 until PD, EoT, every 12wks in follow-up
A full list of procedures is presented in the Schedule of Events. |
| Crit. de valoración tambien evaluados en seleccion:-Proteina M suero /CLL: D1 hasta PE, FdT., cada 6 s. durante SSP-Proteina M orina: C1D1, como clínicamente indicado, FdT, cada 12s durante SSP.-IgG/Inmunofijación PE, FdT, como clínicamente indicado-Serie de radiografías óseas: como clínicamente indicado-Médula ósea: como clínicamente indicado-Proteina total: D1/C3, D1/C3C hasta PE, FdT, cada 12s. En seguimiento (ES)-Marcadores cardiacos D1/C2, D1/C3, D1/ C3C hasta PE, FdT, cada 6 s. ES-ECG-D1/C2, FdT-Eco D1/C3, D1/ C3C hasta PE, FdT, cada 12 s. ES-NYHA: D1/C2, D1/C3, D1 ciclos posteriores hasta PE, FdT, cada 12 s. ES-Albúmina sérica, aclaramiento calculado de creatinina y TFGe-D1/C3, D1 C3C hasta PE, cada 12 s. ES-TC o RMN, fosfatasa alcalina y ALT-D1/C3, C3C hasta PE, cada 12 s. ES |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
-Complete hematologic response rate (CR) according to central laboratory results and ISA criteria as evaluated by an AC
-OS, measured as the time from randomization to the date of death
Other secondary endpoints are:
-PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of first
documentation of disease progression (hematologic PD or major organ progression [specifically involvement of heart or kidney] whichever occurs first) according to central laboratory results and ISA criteria as evaluated by an AC, or death due to any cause, whichever occurs first
- Hematologic disease PFS, defined as the time from the date of randomization to the
date of first documented hematologic disease progression according to central
laboratory results and ISA criteria, as evaluated by an AC, or death due to any cause, whichever occurs first
-Time to vital organ (that is, heart or kidney) deterioration and mortality rate. Cardiac deterioration is defined as the need for hospitalization for heart failure. Kidney
deterioration is defined as progression to ESRD with the need for maintenance
dialysis or renal transplantation.
-Best response in the vital organs allowed at study entry (heart and kidney) according
to central laboratory results and International Society of Amyloidosis criteria as evaluated by an AC.
- Vital organ PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of
first documentation of progression of vital organ (that is, heart or kidney) according
to central laboratory results and ISA criteria, as evaluated by an AC, or death due to any cause, whichever occurs first
- Duration of hematologic response, measured as the time from the date of first
documentation of hematologic response to the date of first documented hematologic
disease progression, respectively according to central laboratory results and ISA
criteria as determined by an AC
-Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and assessments of clinical
laboratory values
-TTF, defined as the time from the date of randomization to the date of first
documented treatment failure. Treatment failure is defined as : 1) death due to any
cause; 2) hematologic progression or major organ progression according to central laboratory results and ISA criteria as evaluated by an AC; 3) clinically morbid organ disease requiring additional therapy; or 4) withdrawn for any reason
- Time to subsequent anticancer treatment, defined as the time from the date of randomization to the start date of subsequent anticancer treatment
-QOL from patient-reported outcomes instruments (changes from baseline in health status based on SF-36 v2 survey, the FACT/GOG-Ntx, and a symptom scale
questionnaire
-Collection of Health Utilization (HU) related to the disease and the therapy in both treatment arms and the EQ-5D questionnaire data.
-Plasma concentration-time data to contribute to future population PK analysis
- Prognostic impact of polymorphisms in the major NF-kB pathway-related genes,
such as NFKB2 and TRAF3, on response to MLN9708 |
-SSP, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha en la que se documente por primera vez la progresión de la enfermedad (progresión de la enfermedad hematológica o progresión de órganos importantes [en particular, afectación del corazón o del riñón], lo que ocurra primero), de acuerdo con la evaluación del CV, basándose en los resultados del laboratorio central y los criterios de la ISA, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
-La SSP de la enfermedad hematológica se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha en la que se documente por primera vez la progresión de la enfermedad hematológica (de acuerdo con la evaluación del CV, basándose en los resultados del laboratorio central y los criterios de la ISA), o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
-Tiempo transcurrido hasta el deterioro de los órganos vitales (esto es, el corazón o el riñón) y tasa de mortalidad. El deterioro cardiaco se define como la necesidad de hospitalización por la presencia de insuficiencia cardiaca. El deterioro renal se define como la progresión a enfermedad renal terminal (ERT) que precise diálisis de mantenimiento o un trasplante renal.
-Mejor respuesta en los órganos vitales permitidos en el momento de inclusión en el estudio (corazón y riñón), de acuerdo con la evaluación del CV, basándose en los resultados del laboratorio central y los criterios de la ISA.
-SSP (en relación con los órganos vitales), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha en la que se documente por primera vez la progresión de los órganos vitales (esto es, corazón o riñón), de acuerdo con la evaluación del CV, basándose en los resultados del laboratorio central y los criterios de la ISA, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
-Duración de la respuesta hematológica, es decir, el tiempo transcurrido desde la fecha en la que se documente por primera vez la respuesta hematológica hasta la fecha en la que se documente por primera vez la progresión de la enfermedad hematológica, de acuerdo con la evaluación del CV, basándose respectivamente en los resultados del laboratorio central y en los criterios de la ISA.
-Acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG) y evaluaciones de los valores de los análisis clínicos.
-TFT, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha en la que se documente por primera vez el fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento se define como: 1) muerte por cualquier causa; 2) progresión hematológica o progresión de un órgano importante, de acuerdo con la evaluación de un CV, basada en los resultados del laboratorio central y en los criterios de la ISA; 3) enfermedad orgánica clínicamente mórbida que requiera la administración de tratamiento adicional; o 4) retirada por cualquier motivo.
-Tiempo transcurrido hasta el posterior tratamiento antineoplásico, definido como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de inicio del posterior tratamiento antineoplásico.
-Calidad de vida, a partir de los resultados percibidos por el paciente en distintos instrumentos (cambios respecto al estado de salud basal, de acuerdo con el cuestionario SF-36 v2, el FACT/GOG-Ntx y una escala de síntomas).
-Obtención de datos relativos a la utilización de recursos sanitarios (URS) relacionados con la enfermedad y el tratamiento en ambos grupos de tratamiento, así como de los datos del cuestionario EQ-5D.
-Datos relativos a la relación concentración plasmática-tiempo, que resultarán de utilidad en futuros análisis de farmacocinética poblacional.
-Impacto pronóstico de los polimorfismos en los principales genes relacionados con la ruta del NF-kB, tales como NFKB2 y TRAF3, en respuesta a MLN9708 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-OS-every 12wks in follow-up
-PFS-every 6wks in follow-up
-AEs-first dose until 30 days after last dose
-SAEs-informed consent until 30 days after last dose
-PK-C1/D1 (1h & 4h post dose), C1/D14, C2/pre-dose, C2/D14; C3 to C10 (predose)
As well as the timepoints provided, all the below are assessed at screening.
-ECOG-D1 all cycles, EOT, every 6wks in follow-up
-SF36v2-D1/C1, D1 QC3 until PD, EOT, every 6wks in follow-up
-FACT/GOG-Ntx/Symptom Scale-D1 all cycles, EOT, every 6wks in follow-up
-EQ5D-D1 all cycles, EOT, every 6wks in follow-up
-Serum free light chains-D1/C2, D1/C3, D1 subsequent cycles until PD, EOT, every 6wks in follow-up
-AL Amyloidosis Symptoms-D1 all cycles, EOT, every 6wks in follow-up
A full list of procedures is presented in the Schedule of Events. |
| SG- cada 12 s. en seguimiento.-SSP cada 6 s. en seguimiento.-AA- primera dosis hasta 30 días después de la ultima dosis.-AAG- consentimiento informado hasta 30 días después de la ultima dosis.-FC C/D (1h &4 h tras la dosis) C/D14, C2/ pre-dosis, C2/D14; C3 hasta C10 (pre-dosis).- ECOG D1 todos los ciclos, fin de tratamiento (FT), cada 6 s. en seguimiento.-SF-36 v2- D1/C1, D1 C3C hasta PE, FT, cada 6 s. en seguimiento.-FACT/GOG-Ntx/ Escala de síntomas D1 de cada ciclo, FT, cada 6 s. en seguimiento.-EQ5D- D1 todos los ciclos, FT, cada 6 s. en tratamiento.-Cadenas ligeras libres en suero D1/C2, D1/C3, D1 ciclos posteriores hasta PE, cada 6 s. en seguimiento.-Síntomas de la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras D1 todos los ciclos, FT, cada 6 s. en seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Study will have 2 IAs:
1.FA for hematologic response. If test is significant, study will continue; otherwise, it will be terminated.
2.FA for 2yr vital organ deterioration & mortality rate. If test is not significant, the study will be terminated; otherwise, OS will be tested. If OS is significant, complete hematologic response rate will be tested & study stopped for evidence of efficacy; if test is not significant, study will continue to the FA.
See Protocol Section 8 for further detail |
Tendrá 2 AP: 1 AF para respuesta hematológica. Si test significativo, estudio continuará, sino terminará. 2. AF para deterioro de órganos vitales y tasa de mortalidad tras 2 a.
Si test no significativo, el estudio será terminado, sino, se evaluara SG. Si SG es significativa, se evaluará tasa de respuesta hematológica completa , y el estudio podrá detenerse si hay indicios de eficacia, si test no significativo, el estudio continuará hasta AF. Ver sección 8 del protocolo para detalles adicionales |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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