| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hairy cell leukemia (HCL)carrying the BRAF-V600 mutation |
| Leucemia a cellule capellute positiva alla mutazione del gene BRAF-V600 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| B lymphocytes cancer |
| tumore dei linfociti B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019053 |
| E.1.2 | Term | Hairy cell leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary: to determine the anti-tumor activity of the orally administered single agent vemurafenib (PLX-4032) in HCL patients carrying the BRAF-V600E mutation and showing an unsatisfactory response to or severe toxicity from purine analogues (see below “Exclusion/inclusion criteria”). |
| Primario: determinare l’attività anti-tumorale del vemurafenib (PLX-4032) usato singolarmente e somministrato per via orale in pazienti con HCL positivi alla mutazione BRAF-V600E e che presentano una risposta non soddisfacente o una grave tossicità agli analoghi delle purine (vedere criteri di esclusione/inclusione) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary: to assess the safety of vemurafenib, to determine the time to response, the duration of response following discontinuation of vemurafenib and to assess (when a sufficient number of leukemic cells is available for analysis) the activity of vemurafenib in purified leukemic hairy cells in vitro in comparison to the clinical response. |
| Secondari: valutare la sicurezza del vemurafenib,determinare il tempo di risposta,la durata della risposta dopo l’interruzione del vemurafenib e valutare (qualora sia disponibile un numero sufficiente di cellule leucemiche per le analisi) l’attività in vitro di vemurafenib nelle cellule leucemiche capellute purificate confrontandola con la risposta clinica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male or female HCL patients ≥ 18 years of age. 2. Proven diagnosis of HCL according to the morphological and immunophenotypic criteria (co-expression of CD11c/CD25/CD103 and/or positivivity for annexin-A1) of the World Health Organization (WHO-2008) classification of lymphoid neoplasms, accompanied by the presence of the BRAF-V600E mutation 3. Patients with HCL must fall in one of the following categories: i) patients whose disease is refractory to therapy with purine analogs (no response or relapse ≤1 year following treatment); ii) patients whose disease relapses after therapy with a purine analog (pentostatin or cladribine) ≥1 year and ≤ 2 years after the first course or ≤ 4 years after a second or later course (in case of concomitant bone marrow hypoplasia, i.e. ≤20% hematopoietic cells on histological analysis, patients are eligible whenever the relapse occurs); iii) patients that, after at least two courses of therapy (at least one of which including a purine analogue), still manifest a significant residual disease in the bone marrow (≥30% of leukemic hairy cells; iv) patients with HCL who manifest severe side effects from therapy with purine analogs (prolonged and profound myelosuppression and immunosuppression, infectious complications, renal failure, vasculitis and autoimmune hemolytic anemia). 4. Any prior treatment (chemotherapy and/or immunotherapy) must have been completed at least 12 weeks prior to initiation of study medication. 5. ECOG PS of 0-2. 6. Patients must have recovered from all side effects of their most recent treatment for HCL. 7. Adequate renal and liver function as defined by the following laboratory values performed within 7 days prior to first dose of vemurafenib: serum creatinine ≤2.0 mg/dl; serum aspartate transaminase (AST) and serum alanine transaminase (ALT) ≤2.5 times the upper limit of normal (ULN), alkaline phosphatase ≤2.5 times ULN and bilirubin ≤1.5 times the ULN. Higher values are acceptable if they are directly related to the disease. 8. Negative serum pregnancy test within 7 days prior to commencement of dosing in premenopausal women. Women of non-childbearing potential may be included if they are either surgically sterile or have been postmenopausal for ≥1 year. 9. Fertile men and women must use an effective method of contraception during treatment and for at least 6 months after completion of treatment as directed by their physician. 10. Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before trial entry. 11. Signed informed consent must be obtained prior to performing any study-related procedures (including tumor testing for the V600 BRAF mutation). 12. Clinical indication for treatment (except for HCL patients falling in category iii of inclusion criterion no. 3 – see above), i.e. the presence of one or more of the following: neuthrophils <1.5x109 per liter, hemoglobin <12 g per deciliter, platelets <100x109 per liter, bulky/symptomatic splenomegaly, recurrent disease-related opportunistic infections. |
| 1) Pazienti maschi o femmine ≥ 18 anni di età. 2) Diagnosi certa di HCL secondo criteri morfologici e immunofenotipici (coespressione di CD11c/CD25/CD103 e/o positività per annessina-A1) secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO-2008) delle neoplasie linfoidi, accompagnata dalla presenza della mutazione BRAF-V600E. 3) I pazienti con HCL devono ricadere in una delle seguenti categorie: i) pazienti la cui malattia sia refrattaria a terapia con analoghi delle purine (nessuna risposta o recidiva ≤1 anno dopo il trattamento); ii) pazienti che presentano recidiva di malattia dopo terapia con un analogo delle purine (pentostatina o cladribina) ≥1 anno e ≤2 anni dopo il primo ciclo o ≤4 anni dopo un secondo ciclo o un ciclo successivo (nel caso di concomitante ipoplasia midollare ≤20% di cellule emopoietiche all’analisi istologica, i pazienti sono elegibili in qualsiasi momento si verifichi la recidiva); iii) pazienti che, dopo almeno due cicli di terapia (almeno uno dei quali comprendente un analogo delle purine), manifestino ancora una malattia residua significativa nel midollo osseo (≥30% di cellule leucemiche capellute); iv) pazienti con HCL che manifestino effetti collaterali gravi dovuti alla terapia con analoghi delle purine (prolungata e profonda mielosoppressione e immunosoppressione, complicanze infettive, insufficienza renale, vasculite e anemia emolitica autoimmune). 4) Qualsiasi precedente trattamento (chemioterapia e/o immunoterapia) deve essere stato completato almeno 12 settimane prima dell’inizio della terapia in studio. 5) ECOG PS di 0-2. 6) I pazienti devono aver superato tutti gli effetti collaterali derivanti dai loro più recenti trattamenti per HCL. 7) Adeguata funzionalità renale ed epatica definita dai seguenti valori di laboratorio eseguiti entro i 7 giorni precedenti la prima dose di vemurafenib: creatinina serica ≤2,0 mg/dl; aspartato transaminasi serica (AST) e alanino transaminasi serica (ALT) ≤2,5 volte il limite massimo del normale (ULN), fosfatasi alcalina ≤2,5 volte ULN e bilirubina ≤1,5 volte ULN. Valori più elevati sono accettabili se sono direttamente correlati alla malattia in studio. 8) Test di gravidanza serico negativo eseguito 7 giorni prima dell’inizio del dosaggio in donne in premenopausa. Possono essere anche incluse donne in condizioni non fertili purché chirurgicamente sterili o in condizioni di postmenopausa da ≥ 1 anno. 9) Uomini e donne in età riproduttiva devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo nel corso del trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia, secondo le indicazioni del medico. 10) Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente mettere a rischio la regolarità nel seguire il protocollo di studio e il calendario delle visite di follow-up; queste condizioni devono essere discusse col paziente prima dell’entrata nello studio. 11) Il consenso informato firmato e datato dal paziente deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio (incluso il test tumorale per la mutazione V600 BRAF). 12) Presenza dell’indicazione clinica al trattamento (ad eccezione dei pazienti che ricadono nella categoria iii del criterio di inclusione – vedere sopra), cioè presenza di una o più delle condizioni seguenti: neutrofili <1.5x109 per litro, emoglobina <12 g/dL, piastrine <100x109 per litro, splenomegalia sintomatica/voluminosa, infezioni opportunistiche ricorrenti dovute alla patologia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior allogeneic bone marrow transplant. 2. Patients with a previous malignancy within the past 2 years are excluded except for patients with treated and controlled basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in-situ of the cervix or melanoma (or other tumors) carrying a BRAF-V600E mutation. Isolated elevation in PSA in absence of radiographic evidence of metastatic prostate cancer is allowed. 3. Concurrent administration of any anti-cancer therapies (e.g. chemotherapy, other targeted therapy, experimental drug, etc) other than those administered in this study and concurrent treatment on another therapeutic clinical trial. 4. Known hypersensitivity to vemurafenib or another BRAF inhibitor. 5. Pregnant (negative serum pregnancy test is required in women of child-bearing potential) or lactating women. 6. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt, or significant bowel resection that would preclude adequate absorption. Patients must be able to swallow tablets. 7. Any of the following within the 6 months prior to study drug administration: myocardial infarction, severe/unstable angina, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, hypertension not adequately controlled by current medications. 8. History of congenital long QT syndrome, history or presence of clinically significant ventricular or atrial dysrhythmias ≥ Grade 2 (NCI CTCAE Version 4.0). 9. Corrected QT (QTc) interval ≥ 450 msec at baseline. 10. Active hepatitis infection or positivity for human immunodeficiency virus. 11. Uncontrolled medical illness. 12. Other severe, acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, which in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study. 13. Unwillingness to practice effective birth control. 14. Inability to comply with other requirements of the protocol. |
| 1) Precedente trapianto allogenico di midollo osseo. 2) Pazienti con neoplasia maligna riscontrata nei due anni precedenti, ad eccezione di pazienti con carcinoma basocellulare o carcinoma squamoso della cute trattato e tenuto sotto controllo, o carcinoma in situ della cervice uterina, melanoma (o altri tumori) positivo alla mutazione BRAF-V600E. E’ consentito un riscontro isolato di un aumento del valore di PSA in assenza di prove radiografiche di cancro metastatico della prostata. 3) Contemporanea somministrazione di qualsiasi terapia antitumorale (es. chemioterapia, altra terapia mirata, terapia sperimentale, ecc.) diversa da quella somministrata in questo studio e trattamenti concomitanti derivanti dalla partecipazione ad altri studi clinici. 4) Ipersensibilità nota al vemurafenib o ad altro inibitore BRAF. 5) Stato di gravidanza (è richiesta la negatività di un test di gravidanza su siero per le donne in età fertile) o donne in corso di allattamento. 6) Nausea e vomito refrattari a trattamento, malassorbimento, shunt biliare esterno o resezione intestinale significativa che precluda un adeguato assorbimento. I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse. 7) Una qualunque delle seguenti condizioni verificatesi nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco di studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, ipertensione non adeguatamente controllata dai farmaci in uso. 8) Anamnesi positiva per sindrome congenita di allungamento del tratto QT, anamnesi positiva o presenza di disaritmie atriali o ventricolari clinicamente rilevanti ≥Grado 2 (NCI CTCAE Versione 4.0). 9) Presenza di intervallo QT corretto (QTc) ≥450 msec alla visita basale. 10) Infezione attiva da virus epatitici o positività per HIV. 11) Malattia medica non controllata. 12) Presenza di un’altra condizione medica o psichiatrica grave o di un’anomalia di laboratorio severa, acuta o cronica, che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione a questo studio o alla somministrazione del farmaco di studio o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio, e che secondo il parere dello sperimentatore renderebbe il paziente inadatto all’arruolamento. 13) Rifiuto di usare un metodo contraccettivo efficace. 14) Incapacità di seguire correttamente le indicazioni del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To achieve a complete response rate of at least 30% at the end of study-drug administration (i.e., after 2, 4 or 6 cycles depending on the response after cycle 2 and cycle 4 - see study flow chart in Appendix 4). |
| Raggiungere una percentuale di risposta completa di almeno il 30% alla fine della somministrazione del farmaco in studio (ovvero dopo 2, 4, 6 cicli, in base alla risposta dopo il ciclo 2 e il ciclo 4 - vedi flow-chart in Appendix 4). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| maximum 24 weeks |
| massimo 24 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - To describe type, incidence, severity, seriousness and relationship to the study drug of adverse events (AE) and any laboratory abnormalities. - To describe the time to response, i.e. the time from start of treatment to the first documented objective response (including complete remission and partial remission). - To describe the duration of response in patients responding to vemurafenib (complete remission and partial remission), by monitoring them for two years after drug discontinuation as far as it concerns clinical and hematological parameters as well as changes in the percentage of leukemic hairy cells in the bone marrow and peripheral blood. The percentage of HCL cells will be assessed by morphology, immunohistochemistry, flow cytometry and molecular assays. - To study, in purified leukemic hairy cells, the in vitro effect of vemurafenib on the phosporylation status of MEK and ERK, as well as on cell survival and apoptosis. |
| - Descrivere il tipo, l’incidenza, la gravità, la severità e la correlazione con il farmaco in studio di ogni evento avverso (AE) e qualsiasi anomalia di laboratorio. - Descrivere il tempo di risposta, cioè il tempo intercorso dall’inizio del trattamento alla prima risposta oggettiva documentata (incluse remissione completa e remissione parziale). - Descrivere la durata della risposta nei pazienti che rispondono a vemurafenib (remissione completa o remissione parziale), monitorandoli per due anni dopo l’interruzione del farmaco relativamente ai parametri clinici ed ematologici e alla variazione della percentuale di cellule capellute leucemiche nel midollo osseo e nel sangue periferico. La percentuale di cellule HCL sarà valutata mediante determinazioni morfologiche, immunoistochimiche, citofluorimetriche e molecolari. - Studiare in cellule leucemiche purificate, l’effetto in vitro del vemurafenib sullo stato di fosforilazione di MEK ed ERK, sulla sopravvivenza cellulare e sull’apoptosi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| maximum 2 years |
| al massimo 2 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LPLV (includig 2 years of follow-up) |
| LPLV (compresi i due anni di follow-up) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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