| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refactory B Cell Acute Lymphoblastic leukemia |
| Leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refactory Acute Lymphoblastic leukemia |
| Leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066104 |
| E.1.2 | Term | Precursor B-lymphoblastic leukaemia acute |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the hematological remission, defined as CR (both CR and CRi), as reported by the external independent endpoint adjudication committee, in patients with relapsed/refractory ALL randomized to receive inotuzumab ozogamicin (Arm A) versus patients randomized to receive active comparator (Arm B). |
| Confrontare la remissione ematologica, definita come RC (sia RC sia RCi), come riportato da una commissione giudicatrice indipendente esterna, in pazienti con LLA recidivante o refrattaria randomizzati a ricevere l’inotuzumab ozogamicina (Braccio A) verso pazienti randomizzati a ricevere un comparatore attivo (Braccio B). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety and efficacy endpoints will be compared between the inotuzumab ozogamicin arm and the active comparator arm and will include: Key Secondary Objective: • To compare the overall survival (OS) of patients with relapsed/refractory ALL. Other Secondary Objectives: • To compare the duration of response (DoR); • To compare the progression-free survival (PFS); • To compare the time to progression (TTP); • To compare the rate of stem-cell transplantation in patients; • To characterize the safety and tolerability including the rate of VOD (veno-occlusive disease)/SOS (sinusoidal obstruction syndrome) following allogeneic stem cell transplant; • To assess minimal residual disease (MRD) levels and cytogenetics in patients achieving a CR/CRi; |
| Confrontare gli endpoint di sicurezza ed efficacia tra il braccio dell’inotuzumab ozogamicina e quello del comparatore attivo includendo: Obiettivo chiave secondario • Confronto della sopravvivenza globale (SG) dei pazienti con LLA recidivante o refrattaria. Altri obiettivi secondari • Confronto della durata della risposta (DdR); • Confronto della sopravvivenza libera da progressione (SLP); • Confronto del tempo di progressione (TdP) • Confronto del tasso di trapianto di cellule staminali nei pazienti; • Caratterizzazione di sicurezza e tollerabilità, incluso il tasso di MVO (malattia veno-occlusiva)/SOS (sindrome di ostruzione sinusoidale), a seguito di trapianto allogenico di cellule staminali; • Analisi dei livelli di malattia minima residua (MMR) e analisi citogenetica in pazienti che raggiungono una RC/RCi; |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Relapsed or refractory CD22-positive ALL (ie, ≥20% blasts CD22-positive) due to receive either salvage 1 or salvage 2 therapy and for which either arm of randomized study therapy offers a reasonable treatment option. Ph+ ALL patients must have failed treatment with at least 1 second generation tyrosine kinase inhibitor; 2. Patients in Salvage 1 with late relapse should be deemed poor candidates for reinduction with initial therapy; 3. Bone marrow involvement with ≥5% lymphoblasts; 4. Age 18 years or older; 5. ECOG performance status 0-2; 6. Adequate liver function, including total serum bilirubin ≤1.5 x ULN unless the patient has documented Gilbert syndrome, and aspartate and alanine aminotransferase (AST and ALT) ≤2.5 x ULN. If organ function abnormalities are considered due to tumor, total serum bilirubin must be ≤2 x ULN; 7. Serum creatinine ≤1.5 x upper limit of normal (ULN) or any serum creatinine level associated with a measured or calculated creatinine clearance of ≥40 mL/min; 8. Male and female patients of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for a minimum of 90 days after the last dose of assigned treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active. Female patients who are not of childbearing potential (ie, meet at least one of the following criteria): • Have undergone hysterectomy or bilateral oophorectomy; or • Have medically confirmed ovarian failure; or • Are medically confirmed to be post-menopausal (cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause. 9. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legal representative) has been informed of all pertinent aspects of the study; 10. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
| 1. Pazienti con LLA CD22-positiva recidivante o refrattaria (ovvero ≥20% blasti CD22-positivi) che dovranno ricevere la prima terapia di salvataggio o la seconda e per cui uno dei due bracci della terapia di studio randomizzata offra una opzione terapeutica ragionevole. I pazienti LLA Ph+ dovranno aver fallito il trattamento con almeno 1 inibitore della tirosina chinasi di seconda generazione; 2. I pazienti in prima terapia di salvataggio con recidiva tardiva devono essere considerati dei candidati inadeguati per la reinduzione con la terapia iniziale; 3. Coinvolgimento del midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti; 4. Età minima di 18 anni; 5. Stato di performance dell’ECOG 0-2; 6. Funzionalità epatica adeguata, compresa la bilirubina totale del siero ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non presenti una sindrome di Gilbert documentata e aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN. Se le anormalità delle funzioni dell’organo sono ritenute causate dal tumore, la bilirubina totale del siero deve essere ≤ 2 x ULN. 7. Creatinina sierica <1,5 x limite superiore del valore normale (ULN) o qualsiasi livello di creatinina sierica associata con una clearance della creatinina misurata o calcolata come ≥ 240 ml/min; 8. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono acconsentire ad utilizzare un metodo altamente efficace di contraccezione durante lo studio e per un minimo di 90 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di trattamento assegnato. Un/a paziente è in età fertile se, secondo il giudizio dello sperimentatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attivo/a. Le pazienti che non sono in età fertile (cioè, soddisfano almeno uno dei seguenti criteri): • sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale, oppure • presentano una insufficienza ovarica confermata a livello medico, oppure • hanno ricevuto una conferma medica di essere in post-menopausa (cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza altra causa patologica o fisiologica). 9. Presentano evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente attestante che il/la paziente (o un suo rappresentante legale) è stato/a informato/a di tutti gli aspetti relativi allo studio; 10. Sono pazienti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure di studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Isolated extramedullary relapse (ie, testicular or CNS); 2. Burkitt’s or mixed lineage leukemia; 3. Active central nervous system (CNS) leukemia, as defined by unequivocal morphologic evidence of lymphoblasts in the cerebrospinal fluid (CSF), use of CNS-directed local treatment for active disease within the prior 28 days, symptomatic CNS leukemia (ie, cranial nerve palsies or other significant neurologic dysfunction) within 28 days. Prophylactic intrathecal medication is not a reason for exclusion; 4. Prior chemotherapy within ≤2 weeks before randomization with the following exceptions: steroids, hydroxyurea, oral mercaptopurine, methotrexate, vincristine, thioguanine, and tyrosine kinase inhibitors are permitted within 2 weeks of randomization as maintenance or to reduce the peripheral blood blast count. Patients must have recovered from acute non hematologic toxicity (to ≤ Grade 1) of all previous therapy prior to enrollment; 5. Prior monoclonal antibodies within 6 weeks of randomization; 6. Prior allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) or other anti-CD22 immunotherapy ≤4 months before randomization. Patients must have completed immunosuppression therapy for treatment of GvHD prior to enrollment. At randomization, patients must not have ≥ Grade 2 acute GvHD, or extensive chronic GvHD; 7. Peripheral absolute lymphoblast count ≥10,000 /μL (treatment with hydroxyurea and/or steroids is permitted within 2 weeks of randomization to reduce the WBC count); 8. Known systemic vasculitides (eg, Wegener’s granulomatosis, polyarteritis nodosa, systemic lupus erythematosus), primary or secondary immunodeficiency (such as HIV infection or severe inflammatory disease); 9. Current or chronic hepatitis B or C infection as evidenced by hepatitis B surface antigen and anti-hepatitis C antibody positivity, respectively, or known seropositivity for human immunodeficiency virus (HIV). HIV testing may need to be performed in accordance with local regulations or local practice; 10. Major surgery within ≤4 weeks before randomization; 11. Unstable or severe uncontrolled medical condition (eg, unstable cardiac function or unstable pulmonary condition); 12. Concurrent active malignancy other than non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, or localized prostate cancer that has been definitely treated with radiation or surgery. Patients with previous malignancies are eligible provided that they have been disease free for ≥2 years; 13. Cardiac function, as measured by left ventricular ejection fraction (LVEF) that is less than 45%, or the presence of New York Heart Association (NYHA) stage III or IV congestive heart failure; 14. Patients with active heart disease (NYHA class ≥3 as assessed by history and physical examination); 15. QTcF >470 msec (based on the average of 3 consecutive ECGs); 16. Myocardial infarction ≤6 months before randomization; 17. History of clinically significant ventricular arrhythmia, or unexplained syncope not believed to be vasovagal in nature, or chronic bradycardic states such as sinoatrial block or higher degrees of AV block unless a permanent pacemaker has been implanted; |
| 1. Recidiva extramidollare isolata (es.: testicolare o del sistema nervoso centrale); 2. Leucemia di Burkitt o con lineage ambiguo; 3. Leucemia con sistema nervoso centrale (CNS) attivo, come definito dall’inequivocabile evidenza morfologica dei linfoblasti nel liquido cerebrospinale (CSF), uso di un trattamento locale mirato del CNS per la malattia attiva entro i precedenti 28 giorni, leucemia con coinvolgimento sintomatico del CNS (paralisi dei nervi cranici o altre disfunzioni neurologiche significative) entro 28 giorni. La profilassi con farmaci per via intratecale non è un motivo di esclusione; 4. Una precedente chemioterapia entro ≤ 2 settimane prima della randomizzazione con le seguenti eccezioni: steroidi, idrossiurea, mercaptopurine orali, metotrexato, vincristina, tioguanina e inibitori della tirosina chinasi sono permessi entro 2 settimane dalla randomizzazione come mantenimento o per ridurre il numero di blasti nel sangue periferico. I pazienti devono essere guariti da tossicità acute non ematologiche (di grado ≤1) derivanti da tutte le terapie precedenti prima dell’arruolamento. 5. Precedente assunzione di anticorpi monoclonali entro 6 settimane dalla randomizzazione; 6. Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche (HSCT) o altre tipi di immunoterapia anti-CD22 effettuati ≤ 4 mesi prima della randomizzazione. I pazienti dovranno aver completato la terapia con gli immunosoppressori per il trattamento della GvHD prima dell’arruolamento. Al momento della randomizzazione, i pazienti non dovranno presentare GvHD > di grado 2 in fase acuta, e neanche GvHD estesa cronica; 7. Numero assoluto di linfoblasti periferici ≥ 10.000 /μL (trattamenti con idrossiurea e/o steroidi sono consentiti entro 2 settimane dalla randomizzazione per ridurre la conta dei globuli bianchi); 8. Vasculiti sistemiche note (es. granulomatosi di Wegener, poliarterite nodosa, Lupus eritematoso sistemico), immunodeficienza primaria o secondaria (come infezione da HIV o malattie infiammatorie gravi); 9. Infezione da epatite B o C in corso o cronica come evidenziato rispettivamente dall’antigene di superficie dell'epatite B e dalla positività degli anticorpi anti-epatite C o dalla sieropositività nota per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Potrebbe essere necessario eseguire il test per l’HIV in conformità alla normativa vigente o alla pratica locale; 10. Intervento di chirurgia maggiore entro ≤ 4 settimane prima della randomizzazione; 11. Condizione medica controllata instabile o grave (es., funzione cardiaca instabile o condizione polmonare instabile); 12. Neoplasia attiva concomitante diversa da un tumore della pelle non-melanoma, carcinoma in situ della cervice o tumore alla prostata localizzato trattato in maniera definitiva con radiazioni o interventi chirurgici. I pazienti con tumori maligni precedenti sono idonei a condizione che siano stati liberi da malattia per ≥ 2 anni; 13. Funzione cardiaca, misurata tramite la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) che è inferiore al 45% o la presenza di insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA); 14. Pazienti con malattia cardiaca attiva (classe NYHA ≥ 3 sulla base della valutazione dell’anamnesi e dell’esame obiettivo); 15. QTcF > 470 msec (sulla base della media di 3 ECG consecutive); 16. Infarto del miocardio < 6 mesi prima della randomizzazione; 17. Storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegata ritenuta di natura non vasovagale o stati di bradicardia cronica come blocco seno-atriale o un grado superiore di blocco atrio-ventricolare (AV) a meno che sia stato impiantato un pacemaker permanente; |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Dependent on individual patient response |
| A seconda della risposta individuale del paziente |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • OS (Key secondary endpoint); • DoR; • PFS; • TTP; • Number of Transplants; • Adverse events and laboratory abnormalities (CTCAE v3.0 grade, timing, seriousness and relatedness); • MRD and cytogenetics in responding patients; • PK; • EORTC QLQ-C30 and EQ-5D. |
| • SG (obiettivo chiave secondario); • DdR; • SLP; • Numero di trapianti; • Eventi avversi e anormalità di laboratorio (grado, tempistica, serietà e interdipendenza secondo i CTCAE nella versione 3.0); • MRD e citogenetica in pazienti con risposta; • PK; • Questionari EORTC QLQ-C30 e EQ-5D. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Dependent on individual patient response |
| A seconda della risposta individuale del paziente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Croatia |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial in all participating countries is defined as the Last Patient Last Visit (inclusive of long term follow-up visits, see section 6.4 of the protocol) unless stopped earlier by the external data monitory committee. |
| La conclusione dello studio in tutti i Paesi partecipanti è definita come l'ultima visita dell'ultimo soggetto (incluso le visite di follow-up a lunfo termine ved sez. 6.4 del protocollo) a meno che non viene terminato prima su richiesta del E-DMC |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
