Clinical Trial Results:
A phase III randomized, double blind placebo controlled study of BKM120 with fulvestrant, in postmenopausal women with hormone receptor-positive HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer which progressed on or after aromatase inhibitor treatment
Summary
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EudraCT number |
2011-005524-17 |
Trial protocol |
GB BE DE AT NL IT HU FR GR CZ SK |
Global end of trial date |
19 Apr 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
09 Aug 2020
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First version publication date |
01 May 2020
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CBKM120F2302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01610284 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Apr 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Apr 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The co-primary objective was:
To determine whether treatment with BKM120 plus fulvestrant prolongs PFS based on local investigator assessment compared to treatment with placebo plus fulvestrant for all patients in the Main Study Cohort (known PI3K pathway activation status).
and/or
To determine whether treatment with BKM120 plus fulvestrant prolongs PFS based on local investigator assessment compared to treatment with placebo plus fulvestrant for all patients (Full Population)
or
To determine whether treatment with BKM120 plus fulvestrant prolongs PFS based on local investigator assessment compared to treatment with placebo plus fulvestrant for PI3K pathway activated sub-population.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Aug 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 46
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 119
|
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 47
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 96
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 37
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 56
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 103
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 55
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 103
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 156
|
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Worldwide total number of subjects |
1147
|
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EEA total number of subjects |
458
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
707
|
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From 65 to 84 years |
432
|
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85 years and over |
8
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
This study was conducted at 274 centers in 29 countries worldwide (Argentina, Australia, Austria, Belgium, Brazil, Canada, China, Czech Republic, France, Germany, Greece, Hungary, Israel, Italy, Japan, Republic of Korea, The Netherlands, Peru, Poland, Russia, Singapore, Slovakia, South Africa, Spain, Switzerland, Taiwan, Thailand, UK and USA.). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Approximately 1200 patients were planned to be enrolled in the study. A total of 1147 patients were randomized and analyzed (576 in the buparlisib + fulvestrant and 571 in the placebo + fulvestrant arm). Not completed: in Randomization Phase=Randomized and not Treated; in Treatment Phase=Discontinued study treatment per Protocol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Randomization Phase
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
BKM120 100mg + Fulvestrant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BKM120 100 mg per day and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Buparlisib
|
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Investigational medicinal product code |
BKM120
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
100 mg once daily starting Cycle 1 Day 1
|
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Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Matching placebo to BKM120 100 mg once daily starting Cycle 1 Day 1
|
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Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intramuscular use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
500 mg (Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 of every cycle thereafter)
|
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Arm title
|
Placebo + Fulvestrant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BKM120 matching placebo daily and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intramuscular use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
500 mg (Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 of every cycle thereafter)
|
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Safety Set (SS) = At least 1 dose of study treatment and a 1 post baseline safety assessment |
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Period 2
|
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Period 2 title |
Treatment Phase
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
BKM120 100mg + Fulvestrant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BKM120 100 mg per day and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intramuscular use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
500 mg (Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 of every cycle thereafter)
|
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Investigational medicinal product name |
Buparlisib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BKM120
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100 mg once daily starting Cycle 1 Day 1
|
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Arm title
|
Placebo + Fulvestrant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BKM120 matching placebo daily and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Matching placebo to BKM120 100 mg once daily starting Cycle 1 Day 1
|
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Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intramuscular use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
500 mg (Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 of every cycle thereafter)
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Period 3
|
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Period 3 title |
Post-Treatment Efficacy Follow-Up Phase
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
BKM120 100mg + Fulvestrant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BKM120 100 mg per day and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Buparlisib
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BKM120
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100 mg once daily starting Cycle 1 Day 1
|
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Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intramuscular use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
500 mg (Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 of every cycle thereafter)
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Arm title
|
Placebo + Fulvestrant | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
BKM120 matching placebo daily and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intramuscular use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
500 mg (Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 of every cycle thereafter)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Capsule
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Matching placebo to BKM120 100 mg once daily starting Cycle 1 Day 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BKM120 100mg + Fulvestrant
|
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Reporting group description |
BKM120 100 mg per day and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Fulvestrant
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
BKM120 matching placebo daily and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
BKM120 100mg + Fulvestrant
|
||
Reporting group description |
BKM120 100 mg per day and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | ||
Reporting group title |
Placebo + Fulvestrant
|
||
Reporting group description |
BKM120 matching placebo daily and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | ||
Reporting group title |
BKM120 100mg + Fulvestrant
|
||
Reporting group description |
BKM120 100 mg per day and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | ||
Reporting group title |
Placebo + Fulvestrant
|
||
Reporting group description |
BKM120 matching placebo daily and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | ||
Reporting group title |
BKM120 100mg + Fulvestrant
|
||
Reporting group description |
BKM120 100 mg per day and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. | ||
Reporting group title |
Placebo + Fulvestrant
|
||
Reporting group description |
BKM120 matching placebo daily and fulvestrant given until progression or as described in the protocol. |
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival (PFS) based on Local Investigator assessment - Full Analysis Set (FAS) in Full population, Main Study Cohort and PI3K unknown cohort | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from date of randomization to the date of first radiologically documented progression or death due to any cause. If a patient did not progress or die at the time of the analysis data cut-off or start of new antineoplastic therapy, PFS was censored at the date of the last adequate tumor assessment before the earliest of the cut-off date or the start date of additional anti-neoplastic therapy. Progression is defined using Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria RECIST v1.1, as 20% increase in the sum of diameter of all measured target lesions, taking as reference the smallest sum of diameter of all target lesions recorded at or after baseline and/or unequivocal progression of the non-target lesions and/or appearance of a new lesion. In addition to the relative increase of 20%, the sum must demonstrate an absolute increase of at least 5 mm.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Date of randomization to the date of first documented tumor progression or death from any cause, whichever occurs first, reported between day of first patient randomized up to approximately 4 years
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
FAS-Full population | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1147
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
[1] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.78
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.67 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.89 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - Comparison of progression-free survival (PFS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
FAS-Main cohort | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1147
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
[2] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.68 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.94 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - Comparison of progression-free survival (PFS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
FAS-PI3K pathway activated | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1147
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
[3] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.015 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.76
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.6 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.97 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - Comparison of progression-free survival (PFS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
FAS-PI3K pathway non-activated | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1147
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
[4] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.67 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.03 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - Comparison of progression-free survival (PFS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
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Statistical analysis title |
FAS-PI3K pathway unknown | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1147
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
[5] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.52 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.94 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - Comparison of progression-free survival (PFS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
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||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) - Full Analysis Set (FAS) in Full population, Main Study Cohort and PI3K unknown cohort | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) is defined as the time from date of randomization to date of death due to any cause. If a patient was not known to have died by the date of analysis cut-off, OS was censored at the date of last known date patient alive. Patients were followed up for the duration of the study and for an expected average of every 3 months after end of treatment.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Every 3 months following end of treatment visit, assessed for approximately 5 years
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
FAS-Full population | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
|||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1147
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
[6] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.045 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.87
|
|||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.74 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.02 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - Comparison of overall survival (OS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
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Statistical analysis title |
FAS-Main cohort | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
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Number of subjects included in analysis |
1147
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[7] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.144 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | |||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.75 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.09 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - Comparison of overall survival (OS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
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Statistical analysis title |
FAS-PI3K pathway activated | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
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Number of subjects included in analysis |
1147
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[8] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.81
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.61 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.08 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - Comparison of overall survival (OS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
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Statistical analysis title |
FAS-PI3K pathway non-activated | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
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Number of subjects included in analysis |
1147
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[9] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.77 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.24 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [9] - Comparison of overall survival (OS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
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Statistical analysis title |
FAS-PI3K pathway unknown | |||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
BKM120 100mg + Fulvestrant v Placebo + Fulvestrant
|
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Number of subjects included in analysis |
1147
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
[10] | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.52 | |||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.06 | |||||||||||||||||||||||||||
Notes [10] - Comparison of overall survival (OS) (based on local investigator assessment) between the two treatment groups using a stratified log-rank test at one-sided 2.5% level of significance |
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) - Full Analysis Set (FAS) in Full population, Main Study Cohort and PI3K unknown cohort | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Overall Response Rate (ORR) is defined as the percentage of participants with best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) based on local investigator’s assessment according to RECIST 1.1. ORR was analyzed in the full population. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) for target/non target lesions: Complete Response (CR), disappearance of all target/non target lesions (all lymph nodes assigned as non-target lesions must be non-pathological in size (< 10 mm short axis)); Partial response (PR), >=30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions ; Overall Response (OR)= CR+PR. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization until the date of the first documented disease progression or date of death from any cause whichever came first, assessed for approximately 5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Clinical Benefit Rate (CBR) - Full Analysis Set (FAS) in Full population, Main Study Cohort and PI3K unknown cohort | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Clinical Benefit Rate (CBR) is defined as the percentage of participants with a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) or stable disease (SD) or Non-CR/non-PD lasting more than 24 weeks based on local investigator’s assessment according to RECIST 1.1. CBR was analyzed in the full population. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of randomization until the date of the first documented disease progression or date of death from any cause whichever came first, assessed for approximately 5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with On-Treatments Adverse Events, Serious Adverse Events and Deaths | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis of frequencies for treatment emergent Adverse Event (AE), Serious Adverse Event (SAE) and Deaths. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study treatment to 30 days after last dose of study treatment, assessed for approximately 5 years
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma concentration-time profiles of BKM120 in combination with Fulvestrant at Cycle 2 Day 1 [11] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Plasma samples were collected from the first 200 BKM120-treated patients on Cycle 2 Day 1 (at pre-dose, 0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h and 24h [before Cycle 2 Day 2 dose] post-dose). Each cycle is 28 days. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle2 Day1 (0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 and 24 hours post-dose). Each cycle is 28 days.
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: BKM120 PK sampling only performed in BKM120 100mg + Fulvestrant treatment arm |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Predose trough concentration-time profile of BKM120 in combination with Fulvestrant over time - Pharmacokinetic Analysis Set (PAS) [12] | ||||||||||||||
End point description |
Pre-dose samples were collected for trough concentrations at Cycle 2 Day 1, Cycle 2 Day 15 and Cycle 3 Day 1. Each cycle is 28 days. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 2 Day 1, Cycle 2 Day 15, Cycle 3 Day 1. Each cycle is 28 days.
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: BKM120 PK sampling only performed in BKM120 100mg + Fulvestrant treatment arm |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Median time to definitive deterioration of the ECOG performance status - Full Analysis Set (FAS) | ||||||||||||
End point description |
Time to definitive deterioration of the ECOG PS was defined as the time between the date of randomization and the date of the assessment at which definitive deterioration was seen. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approx 27 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Health-related quality of life (HRQoL):Time to 10% definitive deterioration in the global health status/Quality of life per EORTC-QLQ-C30 | ||||||||||||
End point description |
The global health status/QoL scale score of the QLQ-C30 is identified as the primary PRO variable of interest. Physical Functioning (PF), Emotional Functioning (EF) and Social Functioning (SF) scale scores of the QLQ-C30. The time to definitive 10% deterioration is defined as the time from the randomization date to the date of an event, which is defined as a worsening (decrease) in score by at least 10% compared to baseline, with no later increase above this threshold observed during the course of the study or death due to any cause. All of the scales and single-item measures range in score from 0 to 100. A high scale score represents a higher response level. A high score for a functional scale represents a high /healthy level of functioning, a high score for the global health status / QoL represents a high QoL. Patients were assessed up to approx. 8.3 months. Only descriptive analysis performed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 day 1, cycle 1 day 15, 6 weeks after randomisation and then every 8 weeks until end of treatment
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from first dose of study treatment until end of study treatment plus 30 days post treatment, assessed for approximately 5 years
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse
events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious
adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
BKM120 100 mg@+ fulvestrant
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Reporting group description |
BKM120 100 mg@+ fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo@+ fulvestrant
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Reporting group description |
Placebo@+ fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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26 Feb 2013 |
1) A higher than expected rate of patients were randomized with PI3K pathway status unknown (approximately 25% as compared to initial assumptions of 10%). Study design, primary endpoints, statistical and biomarker sections were modified due to higher incidence of the unknown PI3K pathway status patients, and to mitigate the impact on the overall analysis. 2) In addition, futility rule at interim look was modified to be more aggressive in order to increase the probability to stop the study at the interim look if the null hypothesis based on the Main study cohort was true, while maintaining a good level of power; PK analysis was clarified and modifications to the management of psychiatric disorders (follow up advisory board), stomatitis and rash were made. 3) PI3K pathway activation status (one of the two stratification factors) definition was modified to exclude PTEN gene mutation (exon 4). Considering the very small number of ER+ breast cancer patients expected to display mutation of the PTEN gene (<2%) this analysis was performed in an exploratory fashion. 4) In view of positive data published on the potential utility for circulating DNA to detect mutations in the PI3K related pathway genes in MBC, blood collection at entry on study for mutation analysis in circulating DNA was made mandatory. 5) Clarifications were made with respect to PK analysis and modifications to the management of psychiatric disorders (follow up advisory board), stomatitis and rash were made. 6) Other changes for clarification purpose included pregnancy testing requirement, definition of post-menopausal status, fulvestrant discontinuation criteria, ECG parameters, protocol
window for signed informed consent and shipment of tumor sample, as well as editorial changes. |
||
30 May 2013 |
1) To update and align the management of selected AEs across the buparlisib program (e.g. transaminases increase, grade 2 hyperglycemia). 2) To increase the AEs recovery time period by increasing the maximum allowed treatment interruption for buparlisib/placebo from 21 to 28 days. 3) Weekly monitoring of hematology and partial biochemistry parameters (AST/SGOT,
ALT/SGPT, alkaline phosphatase, total bilirubin and creatinine) during the first two cycles of study treatment starting from Cycle 1 Day 15 to allow early patients safety management. 4) Changes in eligibility criteria, inclusion criteria were revised to: * Allow inclusion of patients with prior documentation of PI3K pathway results through a Novartis central laboratory and adequate tumor tissue. * Clarify that postmenopausal range for hormone levels was either serum FSH >40 mIU/mL and estradiaol <20 pg/mL, or according to the respective postmenopausal range definition used by the local laboratory involved. * Allow patients with AST/ALT/total bilirubin values below to the lower limit of normal because these patients were suitable to participate in the study. 5) The PI3K pathway activation status definition was modified and no longer included
PIK3CA mutations in exon 5 which were very rare in breast cancer. 6) Time to deterioration of ECOG performance status was added as a secondary objective to support the assessment of clinical benefit. |
||
31 Jul 2014 |
The amendment ensured the generalizability of the results to the entire randomized population. 1) Full population was defined as Main study cohort + PI3K unknown cohort, 2) The primary hypothesis of interest was modified with the addition of PFS and OS in Full population as primary and key-secondary endpoints. There were three populations of interest: i) Main cohort and/or ii) Full population or iii) PI3K activated subpopulation, 3) The gatekeeping procedure was modified so that a formal statistical test can be used to test PFS/OS in the Full population, 4) The final OS analysis will be driven by the observed number of deaths in the Full population, 5) The ORR, CBR, ECOG, HRQoL analysis will also be done in the Full population. In addition following changes were made: 1) Clarification was provided that at the time of final PFS analyses, both PFS and interim OS analysis will be performed by the Sponsor's clinical team. Investigators and patients will remain blinded to study treatment and all patients will continue to be followed for OS until the final OS analysis (or earlier if OS reaches statistical significance at the interim analyses). 2) Collection of blood samples for CTCs was stopped in the study at Baseline and following treatment (Cycle 3 Day 1) for an exploratory analysis. 3) Co-administration of weak and moderate inducers and inhibitors with buparlisib was permitted during the course of the study as per the Investigator’s Brochure (version 6). Strong inhibitors and inducers remain prohibited. 4) Moderate doses of corticosteroids equivalent to up to 4 mg once daily of dexamethasone were allowed. 5) Changes in safety management were made as per Investigator’s Brochure (version 6). |
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23 Jul 2015 |
1) Additional guidance was provided to Investigators around management of liver toxicity: During the search for potential drug-induced liver injury (DILI) cases in buparlisib Novartis-sponsored trials, few cases of DILI cases were consistent with the Hy’s law criteria. Hence the liver-related safety measures were updated in ongoing protocols to enhance patient safety. 2) Clarification was provided for, study treatment discontinuation, lost to follow-up, and withdrawal of consent. 3) Clarification for requirements for efficacy, safety and patient-reported outcomes (PRO) assessments were provided after final PFS analysis. |
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22 Jun 2016 |
The key features of this amendment were: 1) Provided a clarification on the measures to follow when a patient exhibited suicidal ideation regardless of the response to question 9 of the Patient Health Questionnaire (PHQ-9) questionnaire. 2) After the final OS analysis, unblinding occurred. The frequency of study evaluations was reduced and standard of care was followed while maintaining the key safety assessments. The patients continued to receive treatment with buparlisib and/or fulvestrant until either progression of disease, unacceptable toxicities, withdrawal of patient consent, physician decision or discontinuation of buparlisib development by Novartis, whichever occurred earlier. Patients considered to be benefiting from study treatment per investigator assessment could be eligible to continue to receive study treatment. 3) After the final OS analysis, tumor evaluation was performed as per standard of care and survival follow up was not performed. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Novartis made the decision not to pursue further development of buparlisib and to terminate the ongoing studies in Breast Cancer. The CBKM120F2302 study was terminated on 19-Apr-2019 (last subject last visit). |