| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Familial Chylomicronemia Syndrome |
| Síndrome de Hiperquilomicronemia Familiar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Familial Chylomicronemia Syndrome |
| Síndrome de Hiperquilomicronemia Familiar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051598 |
| E.1.2 | Term | Chylomicrons |
| E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The purpose of this study is to determine whether LCQ908 is effective and safe in lowering triglycerides in subjects with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) (Hyperlipoproteinemia [HLP] type I). Data from this study will be used to support a registration submission of LCQ908 20 mg and 40 mg as treatment of chylomicronemia in subjects with FCS (HLP Type I). |
| El objetivo del presente estudio es determinar si LCQ908 es eficaz y seguro para disminuir la concentración de triglicéridos en pacientes con síndrome de hiperquilomicronemia familiar (SHQF) (HL, tipo II). Los datos que se obtengan en este estudio se emplearán para respaldar la solicitud de registro de LCQ908 20 mg y 40 mg como tratamiento de la hiperquilomicronemia en pacientes con SPQF (HL, tipo I). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To characterize the safety and efficacy of the LCQ908 20 mg and 40 mg doses
2. To evaluate the proportion of subjects with FCS who respond to LCQ908 or placebo at 12 weeks, 24 weeks and 52 weeks by dose as indicated by:
a. A relative reduction of fasting TG of at least 40% from baseline or final fasting TG < 8.4 mmol/L (750 mg/dL).
b. A relative reduction in fasting TG of at least 40% from baseline.
c. Final fasting TG < 8.4 mmol/L (750 mg/dL).
3. To assess the proportion of subjects achieving at 12, 24 and 52 weeks:
a. Final fasting TG < target thresholds including TG < 1000 mg/dL (11.4 mmol/L) or < 2000 mg/dL (22.8 mmol/L).
4. To evaluate the safety and tolerability of LCQ908 in FCS (HLP type I) up to 52 weeks.
5. To assess LCQ908 pharmacokinetics at steady state. |
1. Caracterizar la seguridad y la eficacia de las dosis de 20 mg y 40 mg de LCQ908.
2. Evaluar el porcentaje de pacientes con SHQF que responden a LCQ908 o al placebo, a las 12 semanas, 24 semanas y 52 semanas, para cada dosis, indicado por:
a. Una reducción relativa de TG en ayunas del 40 % como mínimo, desde el inicio, o bien un valor final de TG en ayunas < 8,4 mmol/l (750 mg/dl).
b. Una reducción relativa de TG en ayunas del 40 % como mínimo, desde el inicio.
c. Valor final de TG en ayunas < 8,4 mmol/l (750 mg/dl).
3. Valorar el porcentaje de pacientes que alcanzan a las 12, 24 y 52 semanas:
a. Un valor final de TG en ayunas inferior al umbral estimado, que incluye TG < 1000 mg/dl (11,4 mmol/l) o < 2000 mg/dl (22,8 mmol/l).
4. Estudiar la seguridad y la tolerabilidad de LCQ908 en el SHQF (HL, tipo I) hasta las 52 semanas.
5. Valorar la farmacocinética de LCQ908 en el estado estacionario. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Written informed consent must be performed before any assessment is performed for Period I
- Male and female subjects ages at least 18 years of age
- Fasting TG ? 8.4 mmol/L (750 mg/dL) at Screening
- An established diagnosis of Familial Chylomicronemia Syndrome (HLP Type I) confirmed through ultracentrifugation or by documented medical history of a fasting TG ? 8.4 mmol/L (750 mg/dL) and by documentation of any of the following at Screening Period:
a. Confirmed homozygote or compound heterozygote for known loss-of-function mutations in Type I-causing genes (such as LPL, apoCII, GPIHBP1 or LMF1)
b. Post heparin plasma LPL activity of ? 20% of normal
c. Confirmed presence of LPL inactivarting antibodies
-History of pancreatitis |
1. Antes de realizar cualquier evaluación durante el Período I, se deberá obtener el consentimiento informado.
2. Pacientes de ambos sexos mayores de edad.
3. TG en ayunas ? 8,4 mmol/l (750 mg/dl) en el Screening.
4. Un diagnóstico previo establecido de Síndrome de hiperquilomicronemia familiar (SHQF, Tipo I) confirmado mediante ultracentrifugado o mediante los antecedentes clínicos de TG en ayunas ? 8,4 mmol/l (750 mg/dl) y la documentación de cualquiera de los siguientes marcadores en el momento del Screening o durante el Período del Screening:
a. Confirmación de homocigosis o heterocigosis combinada de las mutaciones que causan la pérdida funcional de los genes responsables del Tipo I (como LPL, apo CII, GPIHBP1 o LMF1).
b. Actividad plasmática LPL posterior a la heparina ? al 20 % de su actividad normal.
c. Confirmación de la presencia de anticuerpos inhibidores de LPL.
5. Antecedentes de pancreatitis. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subjects with type I diabetes mellitus or type II diabetes mellitus if HbA1C is ? 8.5 %
- Although a history of pancreatitis is required, this must be inactive for at least 1 week prior to Screening Visit
- Treatment with fish oil preparations within 4 weeks prior to randomization
- Treatment with bile acid binding resins (i.e., colesevelam, etc) within 4 weeks prior to randomization
- Traetment with fibrates within 8 weeks prior to randomization
- Glybera [alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X)] gene therapy exposure within two years prior to screening
- History of malignancy of any organ system (other than localised basal cell carcinoma of the skin), treated or untreated, within the past 1 year, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
- Any surgical or medical conditions, acute or unstable chronic disease which may, based on investigators opinion, jeopardize the patient in case of participation in the study or might significantly alter the absorption, distribution, metabolism or excretion of the study drug. History of drug or alcohol abuse within the 12 months prior to randomization or evidence of such abuse at screening. Evidence of liver disease or liver injury as indicated by abnormal liver function tests such as AST or ALT, or serum bilirubin.
- Use of any other invastigational drugs at the time of screening, or within 30 days or 5 half-lives of enrollment, whichever is longer
-eGFR < 45ml/min/1.73m2 or history of chronic renal disease
- Participation in any clinical investigation within four (4) weeks prior to initial dosing or longer of required by local regulations or any other limitation of participation based on local regulations
- History of hypersensitivity to any of the study drugs or to drugs of similar chemical classes
- Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive HCG positive laboratory test.
- Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing and for 100 days after discontinuation of investigational study drug. |
1. Pacientes con diabetes de tipo 1 o tipo 2, si la HbA1c ? 8,5 %.
2. Aunque tener antecedentes de pancreatitis es un requisito, esta deberá permanecer inactiva durante al menos 1 semana antes de la Visita del screening.
3. Tratamiento con preparados que contengan aceite de pescado en las 4 semanas previas a la randomización.
4. Tratamiento con resinas fijadoras de los ácidos biliares (es decir, colesevelam, etc.) en las 4 semanas previas a la randomización
5. Tratamiento con fibratos en las 8 semanas previas a la randomización.
6. Haber estado sometido a terapia génica con Glybera (alipogen tiparvovec [AAV1-LPLS447X]) en los dos años previos al screening.
7. Antecedentes clínicos de neoplasias malignas en cualquier sistema u órgano (distintas al carcinoma basocelular localizado), tratado o no, durante el último año, independientemente de si existen pruebas de recidivas locales o metástasis.
8. Cualquier situación quirúrgica o condición clínica, enfermedad aguda o crónica inestable que pudiera, según el criterio del Investigador, poner en peligro la vida del paciente en el caso de que este participe en el estudio o pueda alterar de forma significativa la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción del fármaco del estudio. Antecedentes médicos de drogodependencia o alcoholemia en los 12 meses previos a la randomización o hechos indicativos de dichas dependencias durante el screening. Signos indicativos de hepatopatía o daño hepático, indicados por las pruebas de detección de alteraciones de la función hepática, como la ASAT, la ALAT o la bilirrubina sérica.
9. Empleo de otros fármacos en fase de investigación clínica en el momento del screening, en los 30 días o en las 5 semividas de la inclusión, lo que dure más en el tiempo.
10. FGe < 45 ml/min/1,73 m2 o antecedentes clínicos de nefropatía crónica.
11. Participación en cualquier investigación clínica en las cuatro (4) semanas previas a la administración inicial o superior si así lo precisas las normativas locales?, o cualquier otro impedimento para la participación en base a las normativas locales.
12. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o a cualquier fármaco perteneciente a una clase similar de fármacos.
13. Mujeres embarazadas o lactantes (que estén amamantando); por embarazo se entiende como el estado de la mujer tras la concepción y hasta el término de la gestación, confirmado mediante el análisis clínico de la HCG (gonadotropina coriónica) con resultado positivo.
14. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres con capacidad fisiológica para quedarse embarazadas, a menos que utilicen métodos anticonceptivos de una eficacia elevada durante la dosificación y durante los 100 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio en fase de investigación clínica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Percent change in fasting triglycerides from Baseline to 12 weeks
Blood samples will be collected for a fasting lipid panel, including triglycerides. The primary efficacy variable is defined as percent change in fasting triglycerides from baseline to the end of the double-blind treatment period (the measurement value at 12 weeks or the last available post-baseline measurement value during the double-blind treatment period, if the 12-week value is missing). Baseline is defined as the average of fasting triglyceride values at day -3 and day 1. |
| La variable principal de la eficacia se define como el cambio porcentual en los niveles de triglicéridos en ayunas producido desde el inicio hasta el final del período con doble ciego del tratamiento (la medición a las 12 semanas o la última medición disponible tras el inicio durante el período con doble ciego del tratamiento, en el caso de que no se disponga del valor de las 12 semanas). Se define inicio como la media de los valores de triglicéridos en ayunas tomados en el Día -3 y el Día 1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to 12 weeks |
| Desde la visita basal a 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Proportion of patients with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) responding to investigational treatment
Response to investigational treatment at a post-baseline visit will be characterized in three different ways:
- achieving fasting triglycerides of at least 40 % from baseline or final fasting triglycerides <8.4 mmol/L (750mg/dL)
- achieving fasting triglycerides of at least 40 % from baseline
- achieving fasting triglycerides < 8.4 mmol/L (750mg/dL)
* Proportion of subjects achieving fasting triglycerides (TG) target thresholds including TG <1000 mg/dL (11.4 mmol/L) or <2000 mg/dL (22.8 mmol/L)
* Pharmacokinetics of LCQ908 - Through Concentration (Cmin) (at weeks 0,4,8,12,16,20,24,36,52 after dosing)
*Pharmacokinetics of LCQ908-Area under the plasma concentration curve AUC (0-8hour) (at weeks 0,4,8,12,16,20,24,36,52 after dosing) |
* Proporcion de pacientes con Síndrome de Hiperquilomicronemia Familiar que responden al producto en investigación. La respuesta al tratamiento en fase de investigación clínica en una visita postratamiento se caracterizará de tres modos diferentes:
- Una reducción relativa de TG en ayunas del 40 % como mínimo, desde el inicio, o bien un valor final de TG en ayunas < 8,4 mmol/l (750 mg/dl).
- Una reducción relativa de TG en ayunas del 40 % como mínimo.
- Valor final de TG en ayunas < 8,4 mmol/l (750 mg/dl).
* Proporción de pacientes que alcancen los umbrales estimados de TG en ayunas (TG < 1000 mg/dl [11,4 mmol/l] o < 2000 mg/dl [22,8 mmol/l]
* Farmacocinética de LCQ908 mediante Concentración (Cmin) en las semanas 0,4,8,12,16,20,24,36,52 después de la dosis.
* Farmacocinética de LCQ908 - area bajo la curva de concentración plasmática ( 0-8 h) en las semanas 0,4,8,12,16,20,24,36,52 después de la dosis. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks, 24 weeks, 52 weeks |
| Semanas 12, 24 y 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| South Africa |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LPLV 21-Jan-2014 (última visita del último paciente) |
| Última Visita del último paciente 21-Jan-2014 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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