| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Head and neck cancer of squamous cell origin |
| Tumore testa/collo originato da cellule squamose |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck cancer |
| Tumore testa/collo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective is to evaluate the efficacy of MEHD7945A (administered every 2 weeks) versus cetuximab (administered weekly) in all and in biomarker positive patients with recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN), as measured by progression-free survival (PFS). |
| Valutare l'efficacia, misurata come sopravvivenza libera da progressione (PFS), di MEHD7945A (somministrato ogni 2 settimane) rispetto a cetuximab (somministrato ogni settimana) in pazienti affetti da tumore testa/collo ricorrente/metastatico a cellule squamose (SCCHN R/M) e in pazienti affetti da R/M SCCHN che esprimono livelli elevati di eregulina (HRG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To assess the clinical activity of MEHD7945A versus cetuximab, as measured by objective response rate, disease control rate, duration of objective response, time to disease progression, and overall survival in all patients and in biomarker positive patients • To evaluate the safety and tolerability of MEHD7945A versus cetuximab • To characterize the pharmacokinetics of MEHD7945A • To evaluate the incidence and impact of anti-MEHD7945A antibodies |
•Valutare l'attività clinica di MEHD7945A rispetto a cetuximab, misurata tramite tasso di risposta obiettivo, tasso di controllo della malattia, durata della risposta obiettiva, tempo libero alla progressione della malattia e sopravvivenza globale, in tutti i pazienti e nei pazienti che esprimono livelli elevati di HRG
•Valutare la sicurezza e tollerabilità di MEHD7945A rispetto a cetuximab, basandosi sugli eventi avversi di grado 3 e 4, sugli eventi avversi gravi e sulle tossicità di laboratorio di grado 3 e 4 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE)
•Caratterizzare la farmacocinetica di MEHD7945A
•Valutare l'incidenza e l'impatto degli anticorpi anti-MEHD7945A |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Signed Informed Consent Form
•Histologically confirmed Stage III or IV R/M SCCHN (according to the American Joint Committee on Cancer) that has progressed on or after platinum based chemotherapy and is not suitable for local therapy, e.g. relapsed incurable SCCHN
•Consent to provide archival tumor tissue for biomarker testing
• Progressive disease on or after a first-line platinum-based chemotherapy regimen for R/M SCCHN (maximum of six cycles)
– No more than one prior platinum-based chemotherapy regimen for R/M SCCHN is allowed.
– Prior platinum-based treatment as part of definitive chemo/radiotherapy for locally advanced disease is allowed if completed/terminated ≥6 months before the platinum-based regimen for R/M SCCHN.
• Age ≥18 years
• Life expectancy ≥12 weeks
• ECOG Performance Status of 0, 1, or 2 (Appendix 8)
• Disease that is measurable per RECIST v1.1 (Appendix 2)
• Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to first study treatment:
– ANC ≥1500/μL
– Platelet count ≥90,000/μL
– Hemoglobin ≥9.0 g/dL
– Albumin ≥3.0 g/dL
– Total bilirubin ≤1.5× the upper limit of normal (ULN)
Patients with known Gilbert’s disease who have serum bilirubin ≤3× ULN may be enrolled.
– AST, ALT, and/or alkaline phosphatase ≤2.5× ULN with the following exception:
Patients with documented tumors involving the liver who have Grade ≤2 elevations in AST, ALT, and/or alkaline phosphatase are eligible if ≤5× ULN.
Patients with documented tumors involving bone who have a Grade ≤2 elevation in alkaline phosphatase are eligible if ≤5× ULN.
– Serum creatinine ≤1.5× ULN, or creatinine clearance ≥50 mL/min on the basis of the Cockcroft-Gault glomerular filtration rate estimation:
(140 age) (weight in kg) (0.85 if female)
72 (serum creatinine in mg/dL)
– INR and aPTT ≤1.5× ULN
For patients requiring therapeutic anticoagulation, a stable INR ≤3× ULN is required.
• For female patients of childbearing potential and male patients with partners of childbearing potential, documented agreement (by patient and/or partner) to use an effective means of contraception (e.g., surgical sterilization, a reliable barrier method, birth control pills, or contraceptive hormone implants) and to continue its use for the duration of the study and for 60 days for female patients or 150 days for male patients with partners of childbearing potential after the last infusion of study treatment. |
•Modulo di consenso informato
•Conferma istologica di carcinoma a cellule squamose di testa e collo (SCCHN) ricorrente/metastatico di stadio III o IV, secondo l'AJCC (American Joint Committee on Cancer), che sia progredito durante o dopo la chemioterapia a base di platino e che non sia idoneo alla terapia locale, ad esempio SCCHN recidivante incurabile
•Consenso a fornire il tessuto tumorale d’archivio per i test sui biomarcatori
•Progressione della malattia a partire da o dopo un regime chemioterapico di prima linea a base di platino per SCCHN R/M (massimo sei cicli)
–Non è permesso più di un regime chemioterapico precedente a base di platino per l'SCCHN R/M.
–Un eventuale precedente trattamento a base di platino, facente parte di una chemio/radio terapia definitiva per la malattia localmente avanzata, è consentito purché completato/terminato ≥ 6 mesi prima di iniziare il regime a base di platino per l'SCCHN R/M.
•Età ≥18 anni
•Aspettativa di vita ≥12 settimane
•Stato di validità dell’ECOG pari a 0, 1 o 2 (appendice 8)
•Patologia misurabile secondo (RECIST) v1.1 (appendice 2)
•Adeguata funzionalità ematologica e d'organo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti nei 14 giorni precedenti il primo trattamento dello studio:
–Neutrofili (ANC) ≥1500/μl
–Conta piastrinica ≥90.000/μl
–Emoglobina ≥9,0 g/dl
–Albumina ≥3,0 g/dl
–Bilirubina totale ≤1,5 volte il limite alto della norma (ULN - Upper Limit of Normal)
I pazienti affetti da sindrome di Gilbert accertata, con bilribuinemia ≤3 × ULN, possono essere arruolati.
–AST, ALT, e/o fosfatasi alkalina ≤2,5 × ULN tranne i seguenti casi:
I pazienti con tumori epatici documentati con innalzamento di grado ≤2 di AST, ALT e/o fosfatasi alcalina sono idonei purché ≤5 × ULN.
I pazienti con tumori ossei documentati con un innalzamento di grado ≤2 della fosfatasi alcalina sono idonei purché ≤5 × ULN.
–Creatininemia ≤1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥50 ml/min in base alla seguente stima della velocità di filtrazione glomerulare secondo Cockcroft-Gault:
(140-età)x(peso in kg)x(0,85 se donna)
72x(creatininemia in mg/dl)
–INR e aPTT ≤1,5 × ULN
Per i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante specifica, è necessario un INR stabile ≤3 × ULN.
•Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e per i potenziali pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, un assenso documentato (dal paziente e/o partner) concernente l'utilizzo di un mezzo di contraccezione efficace (ad esempio, la sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali o l'impianto di ormoni contraccettivi) e l'uso continuato per tutta la durata dello studio e per 60 giorni, per i pazienti di sesso femminile, o 150 giorni, per i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, dopo l'ultima infusione del trattamento dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| •Nasopharyngeal cancer •Prior treatment with an investigational or approved agent for the purpose of inhibiting HER family members with the exception of treatment with an EGFR inhibitor as part of definitive therapy for locally advanced disease and if completed/terminated within more than one year before study enrollment •Last anti tumor therapy within 4 weeks prior to Day 1 of the study treatment •Major surgical procedure within 4 weeks prior to Day 1 of the study treatment •Current severe, uncontrolled systemic disease •History of cardiac heart failure of any New York Heart Association criteria or serious cardiac arrhythmia requiring treatment •History of myocardial infarction within 6 months prior to Day 1 of the study treatment, or history of unstable angina •Clinically significant history of liver disease, including active viral, alcoholic, or other hepatitis; cirrhosis; or current alcohol abuse •Clinically significant gastrointestinal bleeding within 6 months prior to Day 1 of the study treatment •History of ILD •History of severe (Grade 3 or 4) allergic or hypersensitivity reaction to therapeutic antibodies that required discontinuation of therapy •Primary central nervous system (CNS) malignancy or untreated/active CNS metastases •Women during pregnancy or lactation |
•Carcinoma rinofaringeo
•Precedente trattamento con un farmaco sperimentale o approvato allo scopo di inibire i membri della famiglia dei recettori HER ad eccezione di un trattamento precedente con un inibitore dell'EGFR purché sia stato somministrato come parte della terapia definitiva per la malattia localmente avanzata e sia stato completato/terminato ≥ 1 anno prima dell'arruolamento nello studio.
mpletato/terminato ≥ 1 anno prima dell'arruolamento nello studio.
•Ultima terapia antitumorale nelle 4 settimane precedenti il ciclo 1, giorno 1.
•Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti il ciclo 1, giorno 1
•Patologia leptomeningea come unica manifestazione della neoplasia in corso
•Infezione attiva che richieda antibiotici per via endovenosa
•Malattia autoimmune attiva non controllata con farmaci antinfiammatori non steroidei
•Ipercalcemia sintomatica che richieda l'uso continuato della terapia con bifosfonati
•Patologia in corso grave, non controllata e sistemica (ad esempio, malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa; disturbi di guarigione delle ferite, ulcere o fratture ossee)
•Insufficienza cardiaca pregressa in base a qualsiasi criterio della New York Heart Association (vedi appendice 9) o di aritmia cardiaca grave che richieda il trattamento (ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia parossistica sopraventricolare)
•Infarto miocardico pregresso nei 6 mesi precedenti il ciclo 1, giorno 1 o anamnesi positiva per angina instabile
•Malattia epatica nota clinicamente significativa, anche virale attiva, alcolica o altra epatite, cirrosi o abuso di bevande alcoliche in corso
•Precedenti di diatesi emorragica o coagulopatie diverse da quelle dovute alla terapia anticoagulante
•Emottisi attiva (definita come sangue rosso vivo nella quantità di ½ cucchiaino o più) nei 30 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
•Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo (sanguinamento che richiede un intervento procedurale, ad esempio, legatura delle varici, procedura di shunt porto-sistemico intra-epatico transgiugulare, embolizzazione arteriosa e terapia topica della coagulazione) nei 6 mesi precedenti il ciclo 1, giorno 1
•Anamnesi positiva per trombosi venosa profonda non trattata nei 6 mesi precedenti il ciclo 1, giorno 1 (per esempio, trombosi venosa del polpaccio), o per trombosi della vena porta
•Anamnesi positiva per ILD
•Anamnesi positiva per reazioni allergiche o di ipersensibilità gravi (grado 3 o 4) nei confronti degli anticorpi terapeutici che rendano necessaria l'interruzione della terapia
•Infezione nota da HIV
•Neoplasia maligna primaria del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi a carico del sistema nervoso centrale non trattate/attive (in progressione o che richiedono anticonvulsivanti o corticosteroidi per il controllo sintomatico)
•Una lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti il ciclo 1, giorno 1 (tutte le ferite devono essere completamente guarite prima del ciclo 1, giorno 1)
•Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento
Le donne in età fertile (comprese le pazienti che si sono sottoposte a legatura delle tube) devono documentare l'effettuazione di un test di gravidanza sierologico con esito negativo nei 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
•Impossibilità a rispettare le procedure dello studio
•Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica o riscontro all'esame obiettivo o alle analisi cliniche di laboratorio che lasci sospettare, ragionevolmente, la presenza di una malattia o di una condizione controindicata con l’uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicazioni dovute al trattamento
•Neoplasie diverse da SCCHN nei 5 anni antecedenti la randomizzazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for this study is PFS. PFS is defined as the time from randomization to documented disease progression assessed by the investigator or death on study, whichever occurs first. |
| L'endpoint primario di efficacia di questo studio è la PFS, definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione documentata della malattia, valutata dallo sperimentatore, o la morte durante lo studio, quale di queste si verifichi prima |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Data for each patient without documented disease progression or death on study will be censored at the time of his or her last tumor assessment. If no tumor assessments were performed after the baseline visit, the data will be censored at the time of randomization plus 1 day. Death on study is defined as death from any cause within 30 days of the last dose of study treatment. |
| I dati di ciascun paziente senza progressione documentata della malattia o morte durante lo studio saranno censurati all'atto dell'ultima valutazione del tumore. In mancanza di valutazioni del tumore dopo la visita basale, i dati verranno censurati all'atto della randomizzazione più un giorno. Per "morte durante lo studio" si intende il decesso per qualsiasi causa entro 30 giorni dall'ultima dose del trattamento dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| •Objective response, disease control, duration of objective response, time to disease progression, and overall survival •Incidence, nature, and severity of adverse events, graded according to the NCI CTCAE v4.0 •Clinically significant changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory results during and following administration of study treatment •MEHD7945A minimum and maximum serum concentration prior to infusion on Day 1 of Cycles 1 through 4 and at study completion (only Cmin at study completion) •Serum anti-therapy antibodies (ATAs) to MEHD7945A prior to infusion on Day 1 of Cycles 1 and 4 and at study completion |
| •Tasso di risposta obiettivo, tasso di controllo della malattia, durata della risposta obiettiva, tempo libero alla progressione della malattia e sopravvivenza globale •Incidenza, natura e severità degli eventi avversi classificati secondo il National Cancer Institute (NCI CTCAE)v4.0 •• Modifiche clinicamente significative dei segni vitali, dei riscontri obiettivi e dei risultati clinici di laboratorio durante e dopo la somministrazione del trattamento in studio. •Concentrazione sierica minima (Cmin) e massima (Cmax) di MEHD7945A prima dell'infusione del giorno 1 dei cicli da 1 a 4 ed alla conclusione dello studio MEHD7945A ••Rapporto tra anticorpi anti-farmaco (ATA) sierici e MEHD7945A prima dell'infusione del giorno 1 dei cicli 1 e 4 ed alla conclusione dello studio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - Objective response is defined as a complete or partial response according to RECIST v1.1; objective responses must be confirmed ≥4 weeks after the initial response. - for other timepoints: as stated above |
| - Tasso di risposta obiettivo è definito come una risposta completa o parziale secondo RECIST v1.1; le risposte obiettive decvono essere confermate ≥4 settimane dopo la risposta iniziale -per gli altri tempi di rilevazione: come riportato sopra |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Study closure is expected to occur either 12 months after the last patient is enrolled in the study or when all patients in the study have died, whichever occurs first. |
| Il termine dello studio è previsto o 12 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente o quando tutti i pazienti saranno morti (il primo a verificarsi) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 27 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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