| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing multiple sclerosis |
| Esclerosis multiple remitente recurrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| relapsing multiple sclerosis |
| Esclerosis multiple remitente recurrente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048393 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis relapse |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of fingolimod relative to intramuscular IFN β-1a in reducing the frequency of relapses as assessed by the annualized relapse rate in children/adolescent MS patients aged 10 to less than 18 years treated for up to 24 months. |
| Evaluar la eficacia de fingolimod con respecto a IFN ß-1a intramuscular en la reducción de la frecuencia de recidivas según la evaluación de la tasa anual de recidivas en pacientes niños/adolescentes con EM con edades comprendidas entre los 10 y los 17 años (ambos inclusive) tratados hasta un máximo de 24 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of fingolimod relative to IFN β-1a in reducing the number of new/newly enlarging T2 (n/neT2) lesions in children/adolescent MS patients aged 10 to less than 18 years treated for up to 24 months.
Other secondary objectives
• To evaluate the safety of fingolimod relative to IFN β-1a in children/adolescent MS patients.
• To evaluate the effect of fingolimod relative to IFN β-1a in children/adolescent MS patients on other relapse-related parameters:
o Time to first relapse
o Proportion of patients relapse-free
• To evaluate the effect of fingolimod relative to IFN β-1a in children/adolescent MS patients on T1 Gd-enhancing lesions on brain MRI.
• To study the pharmacokinetics of fingolimod and fingolimod-P in children/adolescent MS patients treated for up to 24 months.
• To study the pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship for key efficacy and safety outcomes in children/adolescent MS patients treated for up to 24 months. |
Evaluar la eficacia de fingolimod con respecto a IFN ß-1a en la reducción del número de lesiones de nueva aparición/ lesiones que se han extendido en T2 (n/eT2) en pacientes niños/adolescentes con EM con edades entre 10 y 17 años (ambos inclusive) tratados hasta 24 meses.
Evaluar la seguridad de fingolimod con respecto a IFN ß-1a en pacientes niños/adolescentes con EM.
Evaluar el efecto de fingolimod con respecto a IFN ß-1a en pacientes niños/adolescentes con EM en otros parámetros relacionados con la recidiva:
o Tiempo hasta la primera recidiva
o pacientes sin recidiva
Evaluar el efecto de fingolimod con respecto a IFN ß-1a en pacientes niños/adolescentes con EM en lesiones realzadas con Gd en T1 en RM cerebrales
Estudiar farmacocinética de fingolimod y fingolimod-P en pacientes niños/adolescentes con EM tratados hasta 24 meses.
Estudiar relación farmacocinética/farmacodinámica en resultados de eficacia y seguridad en pacientes niños/adolescentes con EM tratados hasta 24 meses |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained before any assessment is performed.
2. Male and female patients aged 10-17 years old, inclusive (i.e., have not yet had their 18th birthday) at randomization.
3. A diagnosis of MS as defined by the consensus definition proposed for pediatric MS (Krupp et al 2007, Polman et al 2011).
- Central review of the diagnosis of pediatric MS will be required for all patients prior to randomization.
4. At least one MS relapse during the previous year or two MS relapses in the previous two years, preceding enrollment to the study.
5. Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 0 to 5.5, inclusive. |
1. Se deberá obtener el consentimiento informado por escrito antes de que se realice cualquier evaluación.
2. Pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre los 10 y los 17 años (ambos inclusive) (es decir, que todavía no hayan cumplido los 18 años de edad) en la aleatorización.
3. Diagnóstico de EM según la definición consensuada propuesta para la EM pediátrica (Krupp et al 2007, Polman et al 2011).
- Será necesario realizar una revisión central del diagnóstico de EM pediátrica a todos los pacientes antes de la aleatorización
4. Al menos una recidiva de EM durante el año anterior o dos recidivas de EM en los dos años anteriores a la inclusión en el estudio.
5. Una puntuación de 0 a 5,5 (ambos inclusive) en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with progressive MS.
2. Patients with an active, chronic disease (or stable but treated with immune therapy) of the immune system other than MS (e.g. Sjögren’s disease, systemic lupus erythematosus) or with a known immunodeficiency syndrome (AIDS, hereditary immune deficiency, drug induced immune deficiency).
3. Patients with widespread and symmetric white matter alterations in the Screening MRI suggestive of other demyelinating disorders (e.g. metabolic disorders, mitochondrial disorders).
4. Patients meeting the definition of ADEM according to the 2007 consensus definition for pediatric MS and related disorders (Krupp et al 2007).
5. Patients who have been previously treated with any IFN β and have detectable antibodies to IFN β at Screening.
6. Patients treated with:
o Systemic corticosteroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) in the 30 days prior to Screening
o High dose intravenous immunoglobulin within 2 months prior to randomization
o Natalizumab within 3 months prior to randomization
o Immunosuppressive medications, e.g. azathioprine or methotrexate, within 6 months prior to randomization
o Rituximab, ofatumumab or ocrelizumab within 2 years prior to randomization
o Cladribine, cyclophosphamide or mitoxantrone at any time
o The following antiarrhythmic drugs at Screening: Class Ia (e.g. quinidine, disopyramide) or Class III (e.g. amiodarone, sotalol) anti-arrhythmics
o Concurrently treated with heart-rate-lowering drugs at Screening e.g.: Beta blockers, heart-rate lowering calcium channel blockers (e.g. verapamil, diltiazem or ivabradine), digoxin, anticholinesteratic agents, pilocarpine.
Advice from a cardiologist should be sought regarding the switch to non-heartrate lowering medicinal products.
7. Patients diagnosed with macular edema during the pre-randomization phase.
8. Patients with active systemic bacterial, viral or fungal infections, including tuberculosis.
9. Patients who have not completed their vaccination schedule based on the local recommendations.
10. Patients who are negative for varicella-zoster virus, mumps, measles, or rubella IgG antibodies.
11. Patients who have received any live or live attenuated vaccines (including for varicella-zoster virus or measles) within one month prior to randomization.
12. Patients with a history or presence of malignancy.
13. Patients with any medically unstable condition, as assessed by the primary treating physician at each site.
14. Patients with any severe cardiac disease or significant findings on the screening ECG, such as:
o History of symptomatic bradycardia or recurrent syncope
o Known ischaemic heart disease
o History of major congenital heart disease
o Cerebrovascular disease
o History of myocardial infarction
o Congestive heart failure
o History of cardiac arrest
o Uncontrolled hypertension despite prescribed medications
o Resting heart rate <55 bpm (in patients 12 years or older) and <60 bpm (in patients below 12 years)
o Severe untreated sleep apnea.
o Sick sinus syndrome or sino-atrial heart block
o QTc interval >450 msec in males and >470 msec in females or relevant risk factors for QT prolongation (e.g. hypokalaemia, mypomagnesemia, congenital QT prolongation)
o Second degree Mobitz type II or higher AV block
15. Patients with any pulmonary conditions, as determined by the investigator, including severe asthma defined as per the 2010 WHO uniform definition on severe asthma (Bousquet et al 2010).
16. Positive results of screening period testing for serological markers for hepatitis A, B, C, and E indicating acute or chronic infection:
o anti-HAV IgM
o HBs Ag and/or anti-HBc IgM
o anti-HCV IgG or IgM
o anti- HEV IgM (positive IgG: do HEV-RNA PCR: if negative, patient can be included)
17. Patients with any of the following hepatic conditions:
o Chronic liver or biliary disease
o Total or conjugated bilirubin >1.5 (unless in the context of Gilbert’s disease), AST (SGOT) or ALT (SGPT) > 2 times the upper limit of the normal range for age
18. Patients with severe renal insufficiency (GFR <30 ml/min/1.73 m2).
19. Patients with lymphocyte count < 800 cells (mm3).
20. Patients with any of the following neurologic /psychiatric disorder:
o History of suicide attempt or patients who, in the opinion of the investigator,
are at risk of suicide attempt;
o History of substance abuse (drug or alcohol) or any other factor (i.e., serious psychiatric condition) that may interfere with the subject’s ability to cooperate and comply with the study procedures;
o Progressive neurological disorder, other than MS, which may affect participation in the study or require the use of medications not allowed by the protocol
21. Patients unable to undergo MRI scans, including those with claustrophobia or a history of severe hypersensitivity to gadolinium-DTPA.
......
please find the complete criteria in the protocol |
1. Pacientes con EM progresiva.
2. Pacientes con una enfermedad crónica activa (o estable tratada con inmunoterapia) del sistema inmunitario que no sea EM o con un síndrome de inmunodeficiencia conocido.
3. Pacientes con numerosas anomalías simétricas y generalizadas en la sustancia blanca observadas en la RM de selección que indican otros trastornos desmielinizantes.
4. Pacientes que se ajusten a la definición de EAD según la definición consensuada en 2007 de EM pediátrica y trastornos relacionados (Krupp et al 2007).
5. Pacientes que hayan sido tratados anteriormente con cualquier IFN ß y tengan anticuerpos detectables de IFN ß en la selección.
6. Pacientes tratados con:
o Corticosteroides sistémicos o corticotropina (ACTH) durante los 30 días anteriores a la selección
o Una dosis elevada de inmunoglobulina intravenosa durante los 2 meses anteriores a la aleatorización
o Natalizumab durante los 3 meses anteriores a la aleatorización
o Medicación inmunosupresora, p. ej., azatioprina o metotrexato, durante los 6 meses anteriores a la aleatorización
o Rituximab, ofatumumab u ocrelizumab durante los 2 años anteriores a la aleatorización
o Cladribina, ciclofosfamida o mitoxantrona en cualquier momento
o Los siguientes fármacos antiarrítmicos en la selección: antiarrítmicos de clase Ia o de clase III
o Tratados de forma concomitante con fármacos que reducen la frecuencia cardíaca en la selección, digoxina, fármacos anticolinesterásicos o pilocarpina.
7. Pacientes a quienes se les haya diagnosticado edema macular durante la fase de prealeatorizacion.
8. Pacientes con infecciones bacterianas, víricas o fúngicas sistémicas activas, incluida la tuberculosis.
9. Pacientes que no hayan completado su programa de vacunación basándose en las recomendaciones locales.
10. Pacientes con anticuerpos IgG negativos del virus de la varicela zóster, paperas, sarampión o rubeola.
11. Pacientes que hayan recibido cualquier vacuna viva o viva atenuada (incluida la del virus de la varicela zóster o del sarampión) durante el mes anterior a la aleatorización.
12. Pacientes con antecedentes o presencia de cáncer.
13. Pacientes con cualquier enfermedad médicamente inestable, según la evaluación del médico que les trate en cada centro.
14. Pacientes con cualquier enfermedad cardíaca grave o hallazgos significativos en el ECG de selección:
o Antecedentes de bradicardia sintomática o síncope recurrente
o Cardiopatía isquémica conocida
o Antecedentes de cardiopatía congénita significativa
o Enfermedad cerebrovascular
o Antecedentes de infarto de miocardio
o Insuficiencia cardíaca congestiva
o Antecedentes de paro cardiaco
o Hipertensión no controlada a pesar de la medicación prescrita
o Frecuencia cardíaca en reposo <55 lpm (en pacientes ≥12 años de edad) y <60 lpm (en pacientes < 12 años de edad)
o Apnea del sueño grave no tratada
o Síndrome de disfunción sinusal o bloqueo cardiaco sinoauricular
o Intervalo QTc >450 mseg en hombres y >470 mseg en mujeres o factores de riesgo relevantes de prolongación del QT
o Bloqueo AV de segundo grado Mobitz tipo II o superior
15.Pacientes con cualquier enfermedad pulmonar, incluido el asma grave.
16. Resultados positivos en las pruebas del periodo de selección para marcadores serológicos de hepatitis A, B, C y E que indican una infección aguda o crónica:
o IgM anti-VHA
o AgHBs y/o IgM anti-HBc
o IgG o IgM anti-VHC
o IgM anti-VHE
17. Pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades hepáticas:
o Enfermedad hepática crónica o biliar
o Bilirrubina total o conjugada >1,5 (excepto en el contexto de la enfermedad de Gilbert), AST (SGOT) o ALT (SGPT) > 2 veces por encima del límite superior normal para su edad
18. Pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73m2).
19. Pacientes con un recuento de linfocitos < 800 células (mm3).
20. Pacientes con trastornos neurológicos / psiquiátricos:
o Antecedentes de tentativa de suicidio o pacientes que tienen riesgo de suicidio.
o Antecedentes de toxicomanía (drogas o alcohol) o cualquier otro factor (una enfermedad psiquiátrica grave) que pueda interferir en la capacidad del sujeto para cooperar y cumplir los procedimientos del estudio.
o trastorno neurológico progresivo, salvo EM, que pueda afectar a la participación en el estudio
21. Pacientes que no puedan someterse a RM, aquellos con claustrofobia o antecedentes de hipersensibilidad grave al gadolinio-DTPA.
22. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de la mujer después de la concepción y hasta que finalice la gestación, confirmado por un resultado positivo en la prueba HCG (> 5 mUI/ml).
23. Pacientes en edad fértil,todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, salvo que opten por la abstinencia o, si son sexualmente activas, por utilizar un método anticonceptivo.
24.hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a fármacos de clases químicas similares. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the efficacy of fingolimod relative to intramuscular interferon B-1a in reducing the frequency of relapses as assess by the annualized relapse rate (ARR) in children/adolescent MS patients aged 10 to less than 18 years treated for up to 24 months. |
| Evaluar la eficacia de fingolimod con respecto a IFN ß-1a intramuscular en la reducción de la frecuencia de recidivas según la evaluación de la tasa anual de recidivas en pacientes niños/adolescentes con EM con edades comprendidas entre los 10 y los 17 años (ambos inclusive) tratados hasta un máximo de 24 meses. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To evaluate the efficacy of fingolimode relative to IFN B-1a in reducing the number of new/newly enlarging T2 (n/ne T2)lesions in children/adolescent MS patients aged 10 to less than 18 years treated for up to 24 months |
Evaluar la eficacia de fingolimod con respecto a IFN ß-1a en la reducción del número de lesiones de nueva aparición/ lesiones que se han extendido en T2 (n/eT2) en pacientes niños/adolescentes con EM con edades comprendidas entre los 10 y los 17 años (ambos inclusive) tratados hasta un máximo de 24 meses.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| United States |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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