| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Complicated Urinary Tract Infection at least 18 years of age, with a diagnosis of either complicated cUTI or acute pyelonephritis |
| Pacientes con Infección de las Vías Urinarias complicada (IVUc) de al menos 18 años de edad, con diagnóstico de IVUc o pielonefritis aguda complicada. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Complicated urinary tract infections or kidney infections requiring intravenous therapy. |
| Infección de las vías urinarias complicada o infecciones renales que requieran tratamiento intravenoso. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046544 |
| E.1.2 | Term | Urinary infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001032 |
| E.1.2 | Term | Acute pyelonephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the efficacy of 2 doses of MK-7655 + imipenem/cilastatin (250 mg and 125 mg) with respect to the microbiological response assessment profile in the treatment of adult patients with cUTI, as compared to imipenem/cilastatin at completion of IV study therapy (DCIV).
- To evaluate the safety and tolerability profile of 2 doses of MK-7655 + imipenem/cilastatin (250 mg and 125 mg). |
-Evaluar la eficacia de 2 dosis de MK-7655 + imipenem/cilastatina (250 mg y 125 mg) con respecto al perfil de valoración de la respuesta microbiológica en el tratamiento de pacientes adultos con IVUc, comparado con imipenem/cilastatina al finalizar el tratamiento i.v. del estudio (INIV)
-Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de dos dosis de MK-7655 + imipenem/cilastatina (250 mg y 125 mg) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of 2 doses of MK-7655 + imipenem/cilastatin (I/C) (250 mg and 125 mg) with respect to the:
1. microbiol. response assessment profile in the treatment of adult patients with imipenem-resistant gram-negative cUTI at completion of IV study therapy (DCIV).
2. microbiol. response assessment profile in the treatment of adult patients with cUTI as compared to I/C at the 5 to 9-day postantibiotic therapy (EFU) follow-up visit.
3. clinical response assessment profile in the treatment of patients with cUTI as compared to the I/C group at DCIV.
4. clinical response assessment profile in the treatment of patients with cUTI as compared to the I/C group at EFU follow-up visit.
5. proportion of patients with sustained microbiol. response and sustained clinical response in the treatment of patients with cUTI as compared to the I/C group, measured at the at the 28 to 42-day postantibiotic therapy (LFU) visit. |
Evaluar la eficacia de 2 dosis de MK-7655 + imipenem/cilastatina (250 mg y 125 mg) con respecto al perfil de valoración de:
-respuesta microbiol en el tto de pacientes adultos con IVUc por organismos gramnegativos resistentes al imipenem al finalizar el tto i.v. del estudio (INIV)
-respuesta microbiol en el tto de pacientes adultos con IVUc comparado con imipenem/cilastatina en la visita de seguimiento de 5 a 9 días tras el tto antibiótico
-respuesta clínica en el tto de pacientes con IVUc comparado con el grupo de imipenem/cilastatina al finalizar el tto i.v. del estudio (INIV).
-respuesta clínica en el tto de pacientes con IVUc comparado con imipenem/cilastatina en la visita de seguimiento de 5 a 9 días tras el tto antibiótico
-respuesta microbiol. y respuesta clínica sostenidas en el tratamiento de pacientes con IVUc comparado con el grupo de imipenem/cilastatina en la visita de seguimiento de 28 a 42 días tras el tto antibiótico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is >=18 years of age on day of signing informed consent.
2. Patient or the patient's legal representative understands the study procedures, alternative treatments available, and risks involved with the study, and voluntarily agrees to participate by giving written informed consent for the trial.
3. Patient has been domiciled in a health care facility (e.g., hospital, nursing home) for at least 48 hours within the preceding 30 calendar days prior to signing informed consent.
4. Sexually active females of childbearing potential with a negative urine pregnancy test are eligible for enrollment; however, this must be followed up with a confirmed negative serum pregnancy test (B-HCG) as soon as possible (within 48 hours of the screening visit). A patient who is of reproductive potential agrees to remain abstinent or use (or have their partner use) a medically acceptable effective method of birth control for 1 month after study entry.
5. Patient has a clinically suspected and/or bacteriologically documented cUTI OR acute pyelonephritis judged by the investigator to be serious (requiring hospitalization and treatment with IV antibiotic therapy) according to the following disease definitions:
a)Acute pyelonephritis is defined as a systemic, ascending urinary tract infection in a patient with normal urinary tract anatomy, clinically manifested by meeting at least 2 of the following criteria: Fever (defined as >=38.0°C [>=100.4°F] orally OR an oral equivalent [>=38.5°C (>=101.3°F) by tympanic or rectal measurement]; Flank pain; Costovertebral angle (CVA) tenderness on physical examination; Nausea or vomiting
b) cUTI is defined as a clinical syndrome in men or women characterized by the development of at least 2 of the following local or systemic signs and symptoms: Local signs and symptoms: Dysuria, urinary frequency, suprapubic or pelvic pain, or urinary urgency. Systemic signs and symptoms: Fever (as defined above), chills or rigors (accompanied by fever), flank pain or CVA tenderness on physical examination.
The above symptoms must also occur in the presence of at least 1 of the following: Presence of indwelling urinary catheter or other urinary bladder instrumentation, Any functional or anatomical abnormality of the urogenital tract with voiding disturbance resulting in at least 100 mL of residual urine, Current obstructive uropathy that is scheduled to be medically or surgically relieved during IV study therapy,Males with documented history of urinary retention.
6. Patient has pyuria, determined by a midstream clean-catch (MSCC) or catheterized (indwelling or straight catheter) urine specimen with >=10 white blood cells (WBCs) per high-power field (hpf) on standard examination of urine sediment or >=10 WBCs/mm3 in unspun urine.
7. Patient has one positive urine culture within 48 hours of enrollment, defined as: >=10^5 CFU/mL of uropathogen either from a MSCC or indwelling catheter urine specimen, OR >=10^4 CFU/mL of uropathogen either from a MSCC or indwelling catheter urine specimen if blood culture is also positive, OR >=10^2 CFU/mL of uropathogen from a straight catheter specimen. |
1.El paciente es >=18 años de edad el día en que firma el consentimiento informado
2.El paciente o su representante legal entiende los procedimientos del estudio, los tratamientos alternativos disponibles y los riesgos que acarrea el estudio, y acepta de forma voluntaria participar en él proporcionando su consentimiento informado por escrito para el ensayo
3.El paciente ha sido ingresado en un centro de atención sanitaria (por ejemplo, un hospital o una clínica privada) durante al menos 48 horas en los 30 días naturales anteriores a la firma del consentimiento informado
4.Las mujeres sexualmente activas y en edad fértil con análisis de embarazo en orina negativo son aptas para la inclusión; no obstante, esto deberá ir seguido de un análisis de embarazo en suero (?-HCG) con resultado negativo confirmado lo antes posible (en el plazo de 48h tras la visita de selección). Los pacientes con posibilidad de concebir aceptan mantenerse en abstinencia, o bien utilizar (o asegurarse de que su pareja utiliza) un método anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico durante 1 mes tras la entrada en el estudio
5.El paciente está bajo sospecha clínica de IVUc y/o se ha documentado la existencia de dicha infección mediante pruebas bacteriológicas O BIEN pielonefritis aguda grave a juicio del investigador (es decir, que precisa hospitalización y tto antibiótico i.v.) conforme a las sgtes definiciones de la enfermedad:
a)La pielonefritis aguda se define como una infección sistémica de las vías urinarias ascendentes en pacientes con anatomía normal de las vías urinarias, y que se manifiesta clínicamente cumpliendo al menos 2 de los siguientes criterios:Fiebre (definida como >=38,0 °C bucal O BIEN un equivalente bucal [>=38,5 °C mediante medición timpánica o rectal ]); Dolor en el costado;Sensibilidad del ángulo costovertebral (ACV) detectada en la exploración física; Náuseas o vómitos
b)La IVUc se define como un síndrome clínico, observado tanto en hombres como en mujeres, y caracterizado por el desarrollo de al menos 2 de los siguientes signos y síntomas localizados o sistémicos: Signos y síntomas localizados: disuria, micción frecuente, dolor suprapúbico o pélvico o urgencia urinaria;Signos y síntomas sistémicos: fiebre (según la definición anterior), escalofríos o convulsiones (acompañados por fiebre), dolor en el costado o sensibilidad del ángulo costovertebral (ACV) en la exploración física
Los síntomas anteriores deberán también producirse en presencia de al menos 1 de las siguientes situaciones, que aumentan el riesgo de desarrollar una infección:Presencia de una sonda urinaria o cualquier otro instrumento colocado en la vejiga de forma permanente. Cualquier anomalía funcional o anatómica del aparato genitourinario (incluidas malformaciones anatómicas o vejiga neurogénica) con disfunción urinaria que resulte en al menos 100 ml de orina residual. Uropatía obstructiva actual (nefrolitiasis o fibrosis) prevista para intervención médica o quirúrgica durante el tratamiento i.v. del estudio. Hombres con antecedentes documentados de retención de orina (es decir, debido a hipertrofia prostática benigna)
6.Pacientes con piuria, determinada mediante muestra de orina limpia de la parte central del chorro o mediante sonda (permanente o directa) con número de leucocitos >=10 por campo de alto aumento (HPF) en examen estándar de sedimentación de la orina o >=10 leucocitos/mm3 en orina no centrifugada
7.El paciente tiene un cultivo de orina positivo a las 48 horas de la inclusión, según la siguiente definición: >=105 UFC/ml de uropatógenos en muestras de orina limpia del centro del chorro o mediante sonda permanente, O BIEN; >=104 UFC/ml de uropatógenos en muestras de orina limpia del centro del chorro, o mediante sonda permanente si el hemocultivo también es positivo, O BIEN >=102 UFC/ml de uropatógenos en una muestra obtenida mediante sonda directa |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has complete obstruction of any portion of the urinary tract (requiring a
permanent indwelling urinary catheter or instrumentation), has a known ileal loop, or
intractable vesico-uretral reflux
2. Patient has a cUTI in whom a temporary indwelling urinary catheter is in place and
cannot be removed at study entry
NOTE: All indwelling urinary catheters must be removed prior to the start of IV
study therapy. It is also anticipated that an indwelling urinary catheter will not be
reinserted during the study (at least while on IV study therapy)
3. Patient has a perinephric or intrarenal abscess or known or suspected prostatitis
4. Patient has an uncomplicated UTI (e.g., a female patient with urinary frequency,
urgency or pain/discomfort without any risk factors for infection as outlined in
Inclusion Criteria #5b)
5. Patient has any history of recent accidental trauma to the pelvis or urinary tract
6. Patient has received any amount of effective antibiotic therapy (defined as therapy known to be active against the identified uropathogen) after obtaining the urine culture for admission to this study (admission urine culture) and prior to the
administration of the first dose of IV study therapy
7. Patient has an infection which has been treated with >24 hours of systemic antibiotic therapy known to be effective against the presumed or documented etiologic pathogen(s) within the 72-hour period immediately prior to consideration for entry into the study (only patients with a urine culture positive for the presence of at least 1 gram-negative enteric(s) and/or anaerobic pathogen(s) commonly isolated in UTI will be considered microbiologically evaluable)
NOTE: Patients on prophylactic antibiotic therapy should be enrolled only if their
admission culture is confirmed to be positive for at least 1 gram-negative enteric(s) and/or anaerobic pathogen(s) commonly isolated in UTI. Culture results must be available from those patients on prophylactic antibiotics prior to enrollment
NOTE: If a patient has received >24 hours of systemic antimicrobial therapy, there
must be clear evidence that the patient has failed this regimen or developed the cUTI
while on the previous antibiotic regimen. Such evidence would include new or
continued fever or persistence or worsening of symptoms related to the index infection and persistent positive cultures and persistent laboratory or radiographic changes (if previously present). These measures should be confirmed prior to study entry.
8. Patient has a history of serious allergy, hypersensitivity (e.g., anaphylaxis), or any
serious reaction to carbapenem antibiotics, any cephalosporins, penicillins, or other ?-
lactam agents
NOTE: Patients with history of mild rash to penicillins or other ?-lactams may be
enrolled and closely monitored
9. Patient has a history of serious allergy, hypersensitivity (e.g., anaphylaxis), or any
serious reaction to other ?-lactamase inhibitors (e.g., tazobactam, sulbactam,
clavulanic acid)
NOTE: Patients with history of mild rash to other ?-lactamase inhibitors may be
enrolled and closely monitored
10. Patient has a history of a seizure disorder
11. Patient is currently being treated with valproic acid or has received treatment with
valproic acid in the 2 weeks prior to screening
12. Patient has a rapidly progressive or terminal illness (unlikely to survive the
approximately 6- to 8-week study period)
13. Patient is pregnant or expecting to conceive, is breast feeding, or plans to breast feed within 1 month of completion of the study
14. Patient in whom a response to all study therapy (IV study therapy or subsequent oral ciprofloxacin) within the timeframe of treatment specified in this protocol is
considered unlikely.
15. Patient has a concurrent infection that would interfere with evaluation of response to the study antibiotics (imipenem/cilastatin with or without MK-7655)
16. Patient has a need for concomitant systemic antimicrobial agents in addition to those designated in the various study treatment groups
NOTE: Use of IV vancomycin to treat confirmed or suspected methicillin-resistant S. aureus (MRSA) infection or use of linezolid to treat confirmed or suspected MRSA or vancomycin-resistant Enterococcus spp. (VRE) infection is allowed
17. Patient has a cUTI due to a confirmed fungal pathogen.
NOTE: Use of antifungal therapy for treatment of mucocutaneous infections (e.g., vaginal candidiasis onychomycosis) is allowed
18. Patient is currently receiving immunosuppressive therapy, including use of high-dose corticosteroids (i.e., >40 mg prednisone or prednisone equivalent per day).
NOTE: Prior short term use (<=5 days) of steroid therapy in the 30 days prior to study entry is allowed.
19. Patient is a prior recipient of a renal transplantation.
20. Patient has estimated or actual creatinine clearance of <50 mL/min. |
1.El paciente presenta obstrucción completa de una porción de las vías urinarias (y precisa de una sonda u otro instrumento permanente), un asa ileal conocida o reflujo vésicoureteral intratable.
2.El paciente presenta IVUc y se le ha colocado una sonda urinaria permanente de forma provisional que no puede retirarse en el momento de la incorporación al estudio.
NOTA: todas las sondas urinarias permanentes deberán retirarse antes de iniciar el tto i.v. del estudio. Se presupone también que no se volverá a insertar ninguna sonda urinaria permanente durante el estudio (al menos mientras dure el tto i.v. del estudio).
3.El paciente presenta un absceso perinefrítico o intrarrenal, o prostatitis (presunta o confirmada).
4.El paciente presenta una IVU sin complicaciones (por ejemplo, paciente femenina con micción frecuente, urgencia urinaria o dolor/molestias al orinar sin factores de riesgo de infección, según se describen en el criterio de inclusión n.º 5b).
5.El paciente tiene antecedentes de traumatismo accidental reciente en la pelvis o en las vías urinarias.
6.El paciente ha recibido cualquier cantidad de tto antibiótico eficaz (definido como un tto con actividad conocida contra el uropatógeno identificado) tras obtener el cultivo de orina para la admisión en el estudio (cultivo de orina de admisión) y antes de la administración de la primera dosis del tto i.v. del estudio.
7.El paciente presenta una infección que ha sido tratada con más de 24h de tto antibiótico sistémico con eficacia conocida contra los patógenos presuntos o documentados dentro del periodo de 72h inmediatamente anterior a la consideración para la inclusión en el estudio (sólo aquellos pacientes con cultivo de orina positivo para la presencia de al menos 1 patógeno entérico y/o anaerobio gramnegativo comúnmente aislado en la IVU se considerarán susceptibles de evaluación microbiológica).
NOTA: Los pacientes con tto antibiótico profiláctico deben ser incluidos sólo si se confirma que su cultivo de admisión es positivo para al menos 1 patógeno entérico o anaerobio gramnegativo comúnmente aislado en la IVU. Los resultados de los cultivos deberán estar disponibles antes de la inclusión en el caso de pacientes con tto antibiótico profiláctico.
NOTA: Si un paciente ha recibido más de 24h de tto antimicrobiano sistémico, deberán existir pruebas claras de que dicho régimen ha fracasado en el paciente, o de que la IVUc se ha desarrollado durante el régimen antibiótico anterior. Dichas pruebas incluirían fiebre nueva o continuada o persistencia o empeoramiento de los síntomas relacionados con la infección inicial y cultivos positivos persistentes y cambios persistentes en los resultados de laboratorio o radiográficos (si existían previamente). Estas medidas deberán confirmarse antes de la incorporación al estudio.
8.El paciente tiene antecedentes de alergia o hipersensibilidad grave (por ejemplo, anafilaxia), o de reacción grave a los antibióticos carbapenémicos, cualquier cefalosporina, penicilina u otros u otros ?-lactámicos.
NOTA: los pacientes con antecedentes de exantema leve tras la administración de penicilinas u otros ?-lactámicos podrán ser incluidos, pero deberán someterse a un estricto seguimiento.
9.El paciente tiene antecedentes de alergia o hipersensibilidad grave (por ejemplo, anafilaxia), o de cualquier reacción grave a otros inhibidores de las ?-lactamasas (por ejemplo, tazobactam, sulbactam o ácido clavulánico).
NOTA: los pacientes con antecedentes de exantema leve tras la administración de otros inhibidores de las ?-lactamasas podrán ser incluidos, pero deberán someterse a un estricto seguimiento.
10.El paciente tiene antecedentes de trastorno convulsivo.
11.El paciente está siendo tratado actualmente con ácido valproico o ha recibido tto con ácido valproico en las 2 semanas anteriores a la selección.
12.El paciente presenta una enfermedad de progresión rápida o terminal (es improbable que sobreviva al periodo de estudio de aproximadamente 6 a 8 semanas).
13.La paciente está embarazada o tiene previsto concebir, está en periodo de lactancia o prevé estarlo en el plazo de un mes tras completar el estudio.
14.El paciente presenta pocas probabilidades de responder a todos los ttos del estudio (tto i.v. del estudio del estudio o posterior tto con ciprofloxacina por vía oral) durante el periodo de tto especificado en el protocolo.
15.El paciente presenta una infección concurrente que podría interferir en la evaluación de la respuesta a los antibióticos del estudio (imipenem/cilastatina con o sin MK-7655).
16.El paciente necesita fármacos antimicrobianos sistémicos concomitantes además de los designados en los distintos grupos de tto del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the proportion of patients with a favorable microbiological response ("eradication") as assessed at the DCIV visit (4 to 14 days post initiation of IV study therapy). |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es el porcentaje de pacientes con respuesta microbiológica favorable («erradicación») en la valoración de la visita INIV (de 4 a 14 días tras el inicio del tratamiento i.v. del estudio) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4 to 14 days post initiation of IV study therapy |
| de 4 a 14 días tras el inicio del tratamiento i.v. del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Microbiological response will also be evaluated as a secondary endpoint at the EFU visit (5 to 9 days following all antibiotic therapy) and the LFU visit (28 to 42 days following all antibiotic therapy) as well as at the DCIV visit in the subset of patients with imipenem-resistant Gram-negative cUTI. |
| La respuesta microbiológica también se evaluará como criterio secundario de valoración en la visita SI (de 5 a 9 días después de todos los tratamientos antibióticos) y la visita SP (de 28 a 42 días después de todos los tratamientos antibióticos) así como en la visita INIV en el subgrupo de pacientes con IVUc por organismos gramnegativos resistentes al imipenem. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| EFU visit (5 to 9 days following all antibiotic therapy) and the LFU visit (28 to 42 days following all antibiotic therapy) |
| visita SI (de 5 a 9 días después de todos los tratamientos antibióticos) y la visita SP (de 28 a 42 días después de todos los tratamientos antibióticos) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Greece |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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